NASLJEDNI RAK DOJKE I JAJNIKA

Svaka osoba ima jedinstveni set kemijskih uputa koje određuju njezin izgled i funkciju tjelesnih organa i organskih sustava. Te upute su sadržane u genima, a smještenih  u jezgri svake stanice ljudskog tijela. Svaki gen se nalazi u dvije kopije. Jedna kopija je naslijeđena od oca, a druga od majke. Promjene u genima zovu se mutacije i mogu uzrokovati nastanak bolesti.

Tri su osnovne skupine gena koji su važni za nastanak tumora: onkogeni, tumor-supresorski geni i geni za popravak pogrešaka u DNK molekuli. Tumor-supresorski geni jesu geni čija mutacija dovodi do nastanka raka; u njih ubrajamo i BRCA1 i BRCA2 gene koji se povezuju s nasljednim rakom dojke i jajnika.

Prošlo je više od 20 godina od otkrića genâ BRCA (Breast cancer= rak dojke). Testiranje tih gena moguće je u Hrvatskoj već  više godina, a sada su izdane i SMJERNICE ZA GENETIČKO SAVJETOVANJE I TESTIRANJE NA NASLJEDNI RAK DOJKE I JAJNIKA. Testiranje je moguće  obaviti na trošak HZZO-a u KBC Sestre Milosrdnice. . Također mnoge privatne poliklinike nude savjetodavni razgovor i testiranje na mutacije BRCA1/2, što u tom slučaju plaćate sami. Zainteresirani se također mogu informirati na Institutu Ruđer Bošković gdje se u Laboratoriju za nasljedni rak  provodi testiranje.

Nositelja  genskih mutacija nema mnogo. Naslijeđene mutacije  gena odgovorne su za oko 5 -10 % raka dojke te za oko 10 - 15 % raka jajnika. Testiranjem BRCA gena se doznaje je li netko nositelj naslijeđenih mutacija BRCA gena i dobiva se procjena osobnog rizika za razvoj raka dojke i raka jajnika. Gensko testiranje bi trebalo provesti kod:

•  dobno neovisnog oboljenja tri člana obitelji                                     

• oboljelih dva člana obitelji ukoliko je jedan obolio prije 51 godine života

• oboljenja od raka dojke i raka jajnika unutar obitelji

• jednostranog oboljenja od raka dojke u dobi od 36 godina ili ranije

• obostranog oboljenja od raka dojke pri čemu je najmanje jedno oboljenje bilo prije 51 god. života

• oboljenja iste žene na raku dojke i raku jajnika

• oboljenja muškarca od raka dojke ukoliko je istovremeno i jedna žena oboljela od raka dojke

•oboljenja dviju žena od raka jajnika

• ne oboljelih ukoliko je najmanje dvoje članova obitelji u jednoj liniji preminulo od tumorskih oboljenja

Na nasljedni rak dojke također upućuju multicentrični i trostruko negativni rak dojke.

Testiranje se provodi na uzorku krvi, a traje svega nekoliko tjedana. Prvi korak u procesu ispitivanja BRCA gena jest genetičko savjetovanje. Nužno je prije testiranja utvrditi je li osoba dobar kandidat za testiranje i obvezno ju upoznati s potencijalnim rizicima, ograničenjima i prednostima testiranja i rezultata testa. Liječnik savjetnik uzima detaljnu obiteljsku i osobnu anamnezu i povijest bolesti, procjenjuje rizik od razvoja raka, raspravlja o riziku i koristi od genetskog testiranja i predlaže mogućnosti koje se mogu izabrati s obzirom na rezultat testa.

Nakon postupka genetičkog savjetovanja i procjene individualnog rizika pristupa se genetičkom testiranju. Ako u obitelji nije otprije poznata patogena mutacija, na genetičko testiranje se upućuje onog člana obitelji u kojeg postoji najveća vjerojatnost pozitivnog rezultata testa. Ako otprije imamo poznatu patogenu mutaciju u člana obitelji, rizični se rođaci testiraju na nositeljstvo te specifične mutacije. Testiranje zdravog pojedinca radi se samo onda kada za testiranje nije zainteresiran oboljeli bliski rođak.

Rezultat genetičkog testiranja kategorizira se u tri kategorije, iz kojih proizlaze tri kategorije rizika od oboljenja:

– negativan nalaz, odnosno nije nađena patogena mutacija – cijeloživotni rizik od oboljenja je manji od 12%, dakle rizik je jednak kao i u ostaloj populaciji

– nalaz nejasna kliničkog značenja (neinformativan nalaz), odnosno nađena je mutacija za sada nejasna kliničkog značenja – cijeloživotni rizik je 12 – 20%

– pozitivan nalaz, odnosno nađena je jasno pozitivna mutacija – cijeloživotni rizik od oboljenja veći je od 20%.

Ako se testiranjem ustanovi da postoji mutacija jednog ili oba gena BRCA1/2, dalje se postupa na sljedeća 3 načina:

1. Vrlo česte kontrole - Kontrole bi trebale uključivati UZV pregled svakih 6 mjeseci, MR dojki svakih 1 do 2 godine te mamografiju po provjeri liječnika. Bilo bi poželjno kontrole obavljati u specijaliziranim ustanovama kod iskusnih liječnika.

2. Operativni zahvat – Mogućnost odstranjenja dojki i jajnika postoji u slučaju već postojećeg oboljenja ali i kao preventivna mjera kod zdravih osoba s potvrđenom mutacijom. Operativnim zahvatom uklonjeno  tkivo dojki može se nadomjestiti implantatima ili vlastitim tkivom. Za te se opcije odlučuje sve veći broj žena koje žele napraviti najviše što se može da se spriječi nastanak raka.

3. Kemoprevencija - Rizik od razvoja raka može se smanjiti redukcijom težine, tjelovježbom, pa također i s dobi prve trudnoće te trajanjem dojenja. Kako mnogi čimbenici rizika ovise o izloženosti estrogenima, to je dovelo do farmakološkog

pristupa u pokušaju moduliranja rizika od obolijevanja, u tu svrhu se koristi tamoksifen te aromatazni inhibitori (egzemestan, letrozol).

Terapijske mogućnosti kod nasljednog raka dojke i jajnika

Do nedavno je vladalo mišljenje da žene s nasljednim rakom dojke ne trebaju drugačiju kemoterapiju od žena sa sporadičnim rakom dojke. Novija istraživanja pokazuju da određeni lijekovi djeluju bolje kod nasljednog raka dojke i jajnika.

 Različite publikacije i znanstveni radovi  pokazuju da je primjena Antraciklina kod nasljednog npr. trostruko negativnog raka dojke preporučljiva. Vrlo jaki efekt,  kod nositeljica BRCA1- mutacije, se je pokazao kod primjene derivata platine. Iako to još treba biti potvrđeno u većim studijama, ima dobrih pokazatelja da se time poboljšava preživljavanje. Vrlo obećavajuće, zbog specifičnog djelovanja i sa najmanjim nuspojavama, su takozvani PARP-Inhibitori. U najviše studija su pokazali jasno djelovanje kod nositeljica BRCA-mutacija. Za sada su dostupni kod nasljednog raka jajnika, no vrlo je vjerojatno da će dobiti odobrenja za nasljedni rak dojke.

Mutacije drugih gena

Od ukupnog broja žena oboljelih od raka dojke samo 5 do 10 % njih ima neku naslijeđenu genetsku grešku koja je značajna u nastanku raka dojke. Najveći udio u tom broju čine mutacije na BRCA 1/2 genima i to oko 25%. Ostalih 75% čine mutacije u velikom broju drugih gena kao što su TP53, CHEK2, NBS1, RAD51, RAD51C i XRCC1. Kod osoba koje imaju veliki rizik za nasljedni rak dojke, a mutacije u BRCA 1/2 nisu nađene, je moguće obaviti daljnje analize.

MAMMAPRINT I ONCOTYPE DX TEST

Cilj samopregleda, ultrazvuka i mamografije je što ranije otkrivanje raka dojke. Vjerojatnost preživljavanja te opake bolesti je mnogo veća kada se rano otkrije. Prognozu i rizik od povratka (recidiv i metastaze), za svaku pacijenticu, najbolje može odrediti onkolog koji ju vodi pa je upoznat sa svim okolnostima. Jedan dio prognoze  izvodi se iz TNM klasifikacije, jedan dio iz PHD nalaza i jedan dio iz dobi i općeg stanja pacijentice. Važno je napomenuti da se tako određene prognoze i rizici temelje isključivo na statistici.

Kada je rak otkriven u ranom, operabilnom stadiju se na temelju prognoze donosi odluka o potrebi  liječenja kemoterapijom i/ili hormonskom terapijom nakon operacije. Istraživači su zaključili da se promatranjem obrasca različitih gena istovremeno može predvidjeti postoji li mogućnost da se rano dijagnosticirani karcinom dojke vrati. Dva takva testa koja promatraju različite setove gena su MammaPrint  i Oncotype DX. Zbog testiranja samih tumora su oba testa individualna i pokazuju vjerojatnost za svaku pacijenticu zasebno.

MammaPrint - Ovaj test može se koristiti kako bi se utvrdilo u kojoj je mjeri vjerojatno da će se rak, koji je otkriven u ranom stadiju, pojaviti u nekim drugim dijelovima tijela tj. dali će metastazirati  nakon inicijalnog tretmana.  Testom se promatra aktivnost 70 gena kako bi se odredilo je li rak visokorizičan ili niskorizičan. Visokorizični rak znači da je vjerojatnost metastaziranja veća od 29%, a niskorizični rak znači da je ta vjerojatnost niža od 10%. Devet europskih zemalja je između 2007. do 2011. godine bilo uključeno u studiju s ciljem pružanja dokaza za korisnost uvođenja  mammaprint testa u standardna ispitivanja za procjenu individualnog rizika. U studiju su bile uključene pacijentice sa operabilnom veličinom tumora i do tri zahvaćena limfna čvora. Ostale karakteristike tumora se za odabir sudionika studije nisu uzimale u obzir. Na temelju karakteristika tumora (ER/PR status, HER2 status te histološki gradus) kao i starosti pacijentice, istraživači su odredili klinički rizik povratka bolesti (recidiv i metastaziranje), te je pomoću Mammaprint testiranja aktivnosti gena određen  genomski rizik  za svaku sudionicu studije. Tako su dobivene tri grupe pacijentica, u prvoj grupi  bile su pacijentice sa niskim kliničkim i genomskim rizikom  koje nakon operacije nisu primale nikakvu terapiju, druga grupa su pacijentice sa visokim kliničkim i genomskim rizikom koje su primale kemoterapiju i treća grupa su pacijentice sa neusklađenim kliničkim i genomskim rizikom koje su slučajno odabrane za primanje ili ne primanje terapije. Cilj je bio među pacijenticama sa visokim kliničkim, a niskim genomskim rizikom,vidjeti koliki će biti postotak povratka bolesti. U 5 godina, stopa preživljavanja bez daljih metastaza u ovoj skupini bila je 94,7%  među onim pacijenticama koje nisu primale kemoterapiju. Apsolutna razlika postotka preživljavanja, između pacijentica  koje su primale kemoterapiju i onih koje ju nisu primale, bila je 1,5%, što uvelike ukazuje na korisnost ovog testa. Cijeli znanstveni članak vezan za studiju možete pogledati na slijedećem linku.  Dodatne informacije o ovom testu možete naći na www.mammaprint.si  a kontakt za zainteresirane je www.labena.hr

Oncotype DX - Test koji može biti koristan prilikom odlučivanja je li kemoterapija, nakon operacije, korisna u žena s rakom dojke koji je otkriven. U obzir dolaze pacijentice u početnom stadiju bolesti, dakle stupanj 1 ili 2, ER/PR+ te bez zahvaćenosti limfnih čvorova. Testom se promatra set od 21 gena u stanicama tumorskog uzorka kako bi se odredila mogućnost povratka raka.

Rezultat testa izražava se brojem na skali od 0 do 100.

• Kod žena s rezultatom 17 i manje postoji mali rizik od ponovne pojave raka nakon tretmana.

• Kod žena s rezultatom 18 do 30 postoji srednji rizik od ponovne pojave raka nakon tretmana.

• Kod žena s rezultatom 31 i više postoji jako velik rizik ponovne pojave raka nakon tretmana.

Za Oncotype DX provedena je slična studija kao i za Mammaprint, te cijeli znanstveni članak možete pogledati na slijedećem linku.

Ovi testovi mogu liječnicima, a i samim pacijenticama biti od pomoći prilikom odlučivanja je li zaista potrebno izlaganje kemoterapiji. Odluka o provođenju  mora biti donesena prije operacije ili biopsije jer uzorak tumora mora ostati sačuvan. Navedeni testovi,  spominju se kao korisni u Smjernicama za dijagnostiku, liječenje i praćenje primarnog raka dojke, koje izdaje ESMO (European society for medical oncology - Europsko društvo kliničkih onkologa). Ovi testovi se regulativno ne provode niti u jednoj Klinici u RH, no uvijek postoji mogućnost da ih obavite na vlastiti trošak. Ne postoji konkretna medicinska situacija u kojoj bi se morala dati prednost jednom od ova dva testa. Mammaprint rizik dijeli na visoki i niski, stoga nakon testa nema dvojbi dok Oncotype sa podjelom rezultata na niski, srednji i visoki rizik, ženama u srednje rizičnoj skupini ostavlja mjesta za dileme. Krajnja odluka između ovih testova je na pacijentici.

METASTAZE RAKA DOJKE

Unatoč uspješnom  liječenju kod određenog postotka žena pojavit će se povrat bolesti i metastaze, a kod malog postotka žena bolest je već u trenutku dijagnoze ili lokalno proširena, ili već postoje metastaze u drugim dijelovima organizma.

Metastaziranje je širenje tumora iz jednog dijela tijela u drugi dio koji s njim nije izravno povezan, prijenosom tumorskih stanica krvlju i limfom. Bilo da putuju krvlju ili limfom, tumorske stanice zaustavljaju se na prvom pogodnom mjestu. Ovo svojstvo tumora ponajviše otežava liječenje i u velikoj je mjeri odgovorno za smrt bolesnika. Metastaziranje je složeni proces koji se zbiva u više koraka i samo najmalignije tumorske stanice mogu stvoriti udaljenu metastazu. Da bi tumorske stanice ušle u krvotok, moraju najprije prodrijeti kroz bazalnu membranu u procesu koji se naziva tumorskom invazijom. Kada maligne stanice metastaziraju, one formiraju novo tkivo koje se naziva metastaza ili sekundarni tumor, a njegove stanice imaju iste karakteristike kao i stanice primarnog tumora. To znači da ukoliko rak dojke metastazira u pluća, sekundarni tumor neće biti formiran od promijenjenih stanica pluća već od promijenjenih stanica dojke. Najvažniji faktor rasta za nove metastaze je angiogeneza, odnosno proces stvaranja novih krvnih žila kojima se tkivo opskrbljuje kisikom i hranom. Kada se angiogeneza uspostavi, metastaza postaje neovisna o primarnom tumru. Svaka naznaka metastaza trebala bi potaknuti žurnu obradu. O dijagnostičkim metodama u otkrivanju proširenosti bolesti sam pisala u prethodnom postu.

Najčešća sijela metastaza su pluća, jetra, kosti ili mozak. Simptomi metastaza na plućima su dugotrajni kašalj, iskašljavanje krvi, česte upale pluća i bol u prsima. Metastaze na jetri pokazuju se gubitkom apetita i tjelesne težine uz pojavu povišene temperature. Jetra postaje tvrda i osjetljiva na dodir, a kasnije kada blokira žučni kanal dolazi i do žutice. Bol je najčešći simptom metastaza u kostima, napredovanjem bolesti kosti slabe pa lako dolazi do prijeloma. Često se javljaju povišene vrijednosti kalcija u krvi, a to opet dovodi do gubitka apetita, stalne žeđi te umora. Početni simptomi metastaza na mozgu su česte glavobolje, obično praćene povraćanjem, kao reakcija na kompresiju mozga tumorom. Širenjem bolesti dolazi do promjena u ponašanju i smetnja u govoru, vidu te ravnoteži.

 Do unazad nekoliko godina dijagnoza metastatske bolesti dojke bila je fatalna. Prije 40-tak godina tek je oko 10% bolesnica s metastatskom bolešću preživjelo petogodišnje razdoblje, a danas je taj udio oko 40%. Napredak u liječenju omogućio je da bolesnice s metastazama žive dulje i bolje. Terapijski pristup ranog i uznapredovalog raka dojke se razlikuje. Kod ranog raka  planirano liječenje je  agresivnije, u svrhu smanjivanja rizika povrata bolesti. Nuspojave liječenja ranog raka   mogu biti izraženije i češće, ali su prihvatljive utoliko što se unaprijed zna koliko će liječenje trajati. Kod jednom postavljene dijagnoze metastatskog karcinoma dojke pristup liječenju se mijenja. Od tog dana neki će oblik liječenja biti svakodnevni dio života i stoga se terapijom nastoji postići maksimalna kontrola tumora uz minimalne nuspojave i toksičnost terapije.

Prije započinjanja liječenja metastatske bolesti potrebno je učiniti, ako je moguće biopsiju metastaze. Zbog heterogenosti i promjenljivosti tumora u određenom postotku dolazi do promjene HER2 izražajnosti i hormonske ovisnosti tumora. Izbor liječenja ovisi o statusu hormonskih receptora dotičnog tumora, duljini razdoblja bez bolesti (od dijagnoze do pojave metastaza), broju mjesta zahvaćenih metastazama i zahvaćenim organima te  menopauzalnom statusu. Većina bolesnica sa  metastatskom bolešću se liječi hormonskom terapijom ili kemoterapijom. U liječenju postoji više mogućnosti:

1. HORMONSKA TERAPIJA: u slučaju da se radi o hormonski ovisnom tumoru, primjenjuju se lijekovi poput tamoksifena, anastrozola, letrozola, egzemestana, fulvestranta. Ukoliko dođe do progresije na jednu liniju hormonske terapije, može se zamijeniti slijedećom. Ovi lijekovi se dobro podnose i obično imaju manje izražene nuspojave od kemoterapije.

2. BIOLOŠKA TERAPIJA: u metastatskoj bolesti provodi se ili monoklonskim protutijelima ili takozvanim «malim molekulama» sa svojstvom inhibicije signalnih puteva. Terapija monoklonskim protutijelima je visoko specifična terapija s vrlo niskom toksičnosti. Dvije glavne funkcije protutijela su prepoznavanje i vezivanje za antigene, te izazivanje imunog odgovora u organizmu domaćina. Male molekule blokiraju unutar stanične signalne puteve primjerice unutarstaničnu receptorsku tirozin kinaznu domenu, sprečavajući tako aktivaciju signalnih puteva. Od monoklonskih protutijela u liječenju metastatske bolesti primjenjuje se HER2 ciljano liječenje trastuzumabom i pertuzumabom, te lapatinibom. Uglavnom se primjenjuju u kombinaciji s kemoterapijom ili hormonskom terapijom. Bevacizumab je monoklonsko protutijelo koje djeluje na angiogenezu vezujući se za čimbenik rasta žilnog endotela (VEGF). Trastuzumab je monoklonsko protutijelo  na koji je vezan citotoksični lijek i koji pokazuje klinički značajan učinak u HER2 pozitivnog metastatskog raka dojke.

3. KEMOTERAPIJA - umjesto agresivnijih kombinacija lijekova koje se koriste u ranom raku dojke, kod metastatske bolesti mora se imati na umu koji je cilj terapije. Cilj kemoterapije u ovom stadiju nije iskorijeniti bolest, iako je to poželjno, nego bolest što bolje kontrolirati, uz što manje nuspojava i što bolju kvalitetu života. Izbor kemoterapije ovisi o vrsti prethodne terapije, drugim bolestima i stanjima koja ograničavaju uporabu određenih kemoterapeutika (kao npr. antraciklini kod srčanih bolesti), te profilu nuspojava lijekova.

4. ZRAČENJE – terapijska opcija koja može ublažiti bolne simptome koštanih metastaza. Ova vrsta terapije je izbora kod metastaza mozga, te kod ponovne pojave karcinoma u dojci ili regionalnim limfnim čvorovima.

5. BISFOSFONATI – skupina lijekova koja se daje u obliku tableta ili infuzija. Sprječava i/ili usporava metastatske koštane promjene, a time sprječava i smanjuje bol kao i mogućnost patološkog prijeloma kosti. Kod pacijentica gdje bisfosfonati ne djeluju ili gdje se iz drugih razloga ne mogu primjenjivati postoji i mogućnost liječenja denosumabom koji ima podjednake nuspojave kao i većina bisfosfonata. Denosumab je humano monoklonsko protutijelo proizvedeno u staničnoj liniji sisavaca (stanice jajnika kineskog hrčka) tehnologijom rekombinantne DNA

6. TERAPIJA BOLI- bol je kao simptom česta pratnja metastatske bolesti. Značajan je napredak postignut u razvoju novih lijekova koji imaju jači učinak i manje nuspojava. Osim u obliku tableta ili injekcija, ovi lijekovi dolazi i u obliku flastera koji aktivnu tvar otpuštaju u krv kontinuirano, održavaju njegovu stabilnu koncentraciju u krvi i tako poboljšavaju učinak

DIJAGNOSTIKA U PRAĆENJU LIJEČENJA

Već sam više puta pisala o dugotrajnom praćenju i ranom otkrivanju recidiva ili metastaza, svejedno u kojoj fazi dijagnostike ili liječenja. Ovdje sam navela dijagnostičke metode s kojima se prati tijek liječenja i remisije ali se mogu i otkriti nova proširenja bolesti.

RENDGEN (RTG) – Rendgen se može koristiti kako bi se provjerilo da li se je rak proširio na određen dio tijela npr. pluća, prsnu kost. Rendgensko snimanje je metoda kod koje se X-zrake, proizvedene u RTG cijevi, usmjeravaju kroz dio tijela pacijenta. Zrake se dijelom resorbiraju u tijelu (deblji dijelovi i gušća tkiva više), a dio koji je prošao se registrira na RTG filmu.

KOMPIJUTERSKA TOMOGRAFIJA (CT i MSCT) – CT je radiološka dijagnostička digitalna metoda koja koristi X – zrake a daje trodimenzionalne informacije na temelju višestrukih mjerenja iz nekoliko stotina projekcija tijekom rotacije uređaja za kompjuteriziranu tomografiju, koristeći više redova detektora za prijem informacija razvio se je novi uređaj kojeg zovemo MSCT. U žena koje su oboljele od raka dojke CT se najčešće koristi da bi se dobila jasna slika unutrašnjosti pluća i abdomena kako bi se vidjelo je li se rak proširio na druge organe. Prije samog pregleda pacijent treba popiti oralni kontrast i/ili se kontrast dobije intravenozno kako bi se konture unutrašnjosti tijela bolje oslikale. Na kontrastnu tekućinu se može dobiti reakcija -  osjet topline i rumenila u području lica, moguće su i alergijske reakcije kao otežano disanje ili niski krvni tlak no one su rijetke. Svakako liječniku napomenite ako ste ikad imali alergijsku reakciju na kontrast. Pretraga je bezbolna, traje dulje od rendgena i potrebno je namiru ležati na stolu dok Vas aparat pomiče unutra i van.

SCINTIGRAFIJA SKELETA – Scintigrafija ili Skeniranje kostiju je snimanje kostiju pomoću radionuklida, nuklearno-medicinskim metodama, pomaže u dijagnosticiranju i praćenju nekoliko vrsta bolesti kostiju poput artritisa, ali i koštanih metastaza. Radioaktivna tvar se primi nekoliko sati prije snimanja kako bi dospjela u područja kostiju gdje postoje neke promjene. Samo snimanje traje oko 30 min, a pacijent mora mirno ležati na stolu gdje se ga snima posebnim kamerama (Gama-kamere) koje detektiraju radioaktivnost i stvaraju sliku kostura. Scintigram je snimak koji se dobiva scintigrafijom,gdje su vidljiva područja nakupljanja radioindikatora. Snimak koji se dobije može biti dvodimenzionalan, a ako se obavi tomografija (snimanje u tankim slojevima), tada računalo može rekonstruirati i trodimenzionalan prikaz.

POZITRONSKA KOMPIJUTERIZIRANA TOMOGRAFIJA (PET-SKEN I PET-CT) – Kod ovih pretraga se intravenozno primi mala količina radioaktivne glukoze (šećera). Pet-skener rotira oko tijela i stvara sliku o tome gdje se glukoza apsorbira. Maligne tumorske stanice su reaktivnije pa će apsorbirati veću količinu glukoze te će biti vidljive kao svjetla područja. Pet-sken je koristan u detektiranju metastaza ali dobivena slika nije precizna, pa se u novije vrijeme koristi aparat koji ujedinjuje CT i PET- sken tzv. PET-CT. On omogućuje usporedbu slika PET-skena i CT-a, kod ove pretrage postoji mogućnost kao i kod CT-snimanja da će te morati popiti oralni kontrast.

REMISIJA, RECIDIV I METASTAZE

Kada osoba oboli od tumora, jedino što želi je da pobijedi tu bolest. Tako hrabro odlazimo na sve oblike liječenja koje nam onkolog odredi u nadi da ćemo prije ili poslije čuti te čarobne riječi „izliječeni ste“. Nažalost, onkolozi nisu baš skloni takvim izjavama, oni radije govore o remisiji. U medicini, remisija je stanje odsutnosti aktivnosti bolesti ili prolazno popuštanje nekih simptoma kod pacijenata koji imaju poznatu kroničnu bolest. Pacijenti koji su pet godina bili u remisiji smatraju se izliječenima, budući da se rak uglavnom vrati u roku od pet godina.

Isto tako su oprezni sa prognozama o tijeku bolesti ili vjerojatnosti da se bolest vrati. Ovdje često koriste termin „petogodišnje preživljavanje“. Petogodišnje preživljavanje je medicinsko-statistički pojam koji znači postotak bolesnika koji su živi 5 godina nakon operacije ili postavljanja dijagnoze određenog tumora u određenom stadiju. Koristi se da bi se mogli usporediti rezultati liječenja kod različitih stadija istog tumora ili rezultati liječenja istog stadija različitim načinima liječenja. Tim pojmom se također izražava i prognoza za svaki pojedini stadij tumora i način liječenja. Na primjer petogodišnje preživljavanje od 75% znači da 3/4 bolesnika s nekim tumorom u nekom određenom stadiju i liječenih nekim određenim načinom živi 5 i više godina.

Liječnici ne rado izgovaraju riječi „izliječeni ste“ jer kod većine vrsta raka ne mogu postaviti točnu prognozu i procijeniti da li je bolest izlječiva ili nije. Nematastatski stadiji (I, II i III) većine vrsta raka kao što su rak dojke, prostate, jajnika, debelog crijeva i pluća mogu se izliječiti. Metastatski IV stadij obično je neizlječiv. Naravno, postoje izuzetci i svaki pacijent je jedinstven. Ljudi sa IV stadijem mogu se izliječiti ali to se ne može predvidjeti. S druge strane, čak i lako izlječiv rak u prvom stadiju, može se vratiti, u nekim slučajevima čak i nakon 5 godina. Ekstreman primjer je rak bubrega koji se može vratiti i nakon 20 godina od liječenja. Mnogi rakovi krvi, npr. indolentni limfom i multipli mjelom, smatraju se neizlječivima, iako pacijenti mogu biti u remisiji 5 ili 10 godina. Sva ova znanja su razlog zašto su onkolozi toliko oprezni sa formulacijom prognoze.

Za razliku od remisije, recidiv označuje vračanje bolesti. Recidiv predstavlja ponovno javljanje tumora nakon operativnog uklanjanja ili uklanjanja zračenjem  ili kemoterapijom. Pojava recidiva je odlika malignih tumora. Zbog toga, kod pacijenata sa malignim tumorom je neophodno praćenje u određenim vremenskim razmacima, kako bi se na vrijeme utvrdila pojava recidiva i provelo liječenje. Često se čuje pojam „lokalni recidiv“ koji označuje povrat bolesti u istom dijelu tijela, dakle na istoj dojci. Koliko sam ja shvatila,  medicinski gledano je svejedno da li se tumor vratio na istu ili na drugu dojku.

Na kraju ovog teksta još ostaje spomenuti metastaze. Metastaze su stanice zloćudnih tumora koje su se proširile iz primarnog sijela raka. Najčešće se proširuju krvotokom, limfnim putovima i lokalnom infiltracijom te mogu zahvatiti više organa. Kad se velik broj zloćudnih stanica nakupi na jednom mjestu dolazi do metastaze. Najčešća sijela metastaza raka dojke su kosti, pluća, jetra i mozak.

NUSPOJAVE HORMONSKE TERAPIJE

Hormonsku terapiju primaju sve pacijentice sa hormonski ovisnim rakom dojke. Može se primati kao neoadjuvantna terapija prije kirurškog zahvata ili kao adjuvantna poslije kirurškog zahvata. Hormonsku terapiju dijelimo prema tome dali je pacijentica koja ju prima u prirodnoj menopauzi ili je još u reproduktivnoj dobi, prema tome se i nuspojave razlikuju. 

Uglavnom se hormonska terapija dobro podnosi, no kao i svi lijekovi ima neželjene nuspojave. Najvažnije su; napadaji vrućice, glavobolje, mučnina, smanjena libida, malaksalost, poremećaji vida, izazivanje edema, bolovi u kostima, porast tjelesne mase. Navedene nuspojave postaju blaže sa duljim uzimanjem lijeka. Uglavnom su nuspojave blage pa nije potrebno uzimanje dodatnih lijekova za ublažavanje istih. Važno je dovoljno spavati i izdvojiti vrijeme za odmor, jesti više malih obroka na dan, izbjegavati teže fizičke napore i velike varijacije temperature zraka npr. izlaziti  iz klimatiziranog prostora na ljetne vrućine.

Postoje prirodni lijekovi koji smiruju hormonske oscilacije i time ublažuju nuspojave hormonske terapije. Jedan od tih lijekova i moj osobni favorit je matična mliječ. Matična mliječ je proizvod lučenja žlijezda mladih pčela. Pčele je koriste da bi othranile svoje ličinke, a ljudi kao dodatak prehrani. Matična mliječ je homogena, gusta, neprozirna i kremasta tvar bijele do žućkaste boje. Ima gorak okus. Znanstveno istraživanje dokazalo je djelotvornost matične mliječi u usporavanju rasta hormonski ovisnih i sporo rastućih tumora. Postoje pripravci liofilizirane mliječi u prahu ili u kapsulama, no  ovaj  je pripravak svakako djelotvorniji u prirodnom obliku. U izvornom obliku je 1g, preporučena dnevna doza za odrasle osobe.  Kod kupnje morate obratiti pažnju na način čuvanja mliječi, jer je proizvod vrlo osjetljiv na temperaturne razlike, svijetlo i zrak. Zbog toga se ispravno čuva u hladnjaku i da bi bila zaštićena od svijetla i zraka u staklenim teglicama smještenima u stiroporne kutijice.

Povećanje incidencije oboljenja od karcinoma endometrija je nuspojava korištenja tamoksifena. Učinak vezanja tamoxifena na estrogenske receptore je različit ovisno o tkivu, dok u tkivu dojke ima antiestrogenski učinak će u kostima i endometriju imati estrogenski učinak. Time se korištenjem tamoksifena smanjuje rizik obolijevanja od  osteoporoze ali se povećava rizik obolijevanja od raka endometrija. Endometrij je unutarnji sloj maternice. Endometrijski karcinom označuje karcinom sluznice maternice,  dok se zloćudni tumor tijela maternice koji nastaje iz mišićnog i/ili vezivnog tkiva maternce označuje pojmom sarkom uterusa. Sama činjenica da je povećan rizik oboljevanja, ne znači da će svaka osoba koja dulje vrijeme pije tamoksifen oboljeti. Najbolji način da se štitite je redovan posjet ginekologu koji će obaviti ginekološki pregled. Osim uzimanja tamoksifena postoje i drugi čimbenici koji povećavaju rizik od pojave raka endometrija:

Promjene u ravnoteži ženskih hormona u tijelu - Kolebanja u ravnoteži estrogena i progesterona mogu izazvati promjene u endometriju. Bolest ili stanje koje povećava količinu estrogena, ali ne i razinu progesterona u vašem tijelu, može povećati rizik. Tu na primjer spadaju, neredovite ovulacije izazvane sindromom policističnih jajnika, pretilost i šećerna bolest. Uzimanje hormona koji sadržavaju estrogen, ali ne i sintetičku verziju progesterona, nakon menopauze, povećava rizik od raka endometrija. Rijetka vrsta tumora jajnika koji izlučuje estrogen može također povećati rizik od raka endometrija.

Više godina menstruacijskog krvarenja – Rano dobivanje prve menstruacije ili kasno nastupanje menopauze povećava rizik obolijevanja

Ako niste nikada bili trudni - Žene koje nikada nisu bile trudne imaju veći rizik od raka endometrija nego žene koje su bile trudne barem jedanput.

Starija dob - Kako starite tako se povećava i rizik od raka endometrija. Većina slučajeva raka endometrija javlja se u starijih žena koje su prošle menopauzu.

Nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom - Nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom (HNPCC) je sindrom koji povećava rizik od raka debelog crijeva i drugih karcinoma, uključujući i raka endometrija. HNPCC se javlja zbog mutacije gena koja se prenosi s roditelja na djecu.

Glavni simptomi endometrijskog karcinoma su nepravilna krvarenja, gnojni iscjedak ili iscjedak boje ispirka od mesa i bolovi u donjem dijelu trbuha. Patološka krvarenja najčešći su rani simptom endometrijskog karcinoma. Javljaju se povremeno, ponekada oskudno, a s vremenom njihov intenzitet postaje snažniji. U dijagnostici endometrijskog karcinoma potrebno je spomenuti 2 postupka PAPA test i vaginalni UZV. PAPA test u okviru godišnje kontrole u 30 - 50% slučajeva endometrijskog karcinoma pokazuje prisutnost abnormalnih stanica. Dopunski postupci su  oni koji omogućuju obilnije dobivanje staničnog materijala  za citološku i histološku analizu, kao što su aspiracije maternice i frakcionirana kiretaža. Vaginalni ultrazvučni pregled ima važnu ulogu u ranom otkrivanju endometrijskog karcinoma. U prvoj liniji veoma važan parametar je debljina endometrija, a dodatne informacije su svakako dubina infiltracije i širenje procesa.

Razvitak endometrijskog karcinoma odvija se preko predstadija, premalignih promjena epitela koje se u slučaju endometrijskog karcinoma označuju pojmom endometrijska hiperplazija. Svjetska zdravstvena organizacija razlikuje četiri tipa hiperplazije, to su simplex, complex, simplex atypica i complex atypica. U prekanceroze, predstadije endometrijskog karcinoma ubraja se samo endometrijska hiperplazija s atipijom (atypica simplex i atypica complex). Liječenje hiperplazije endometrija se sastoji od progestina ili kirurškog zahvata (npr. kiretaže), što ovisi o složenosti promjene i želji bolesnice da izbjegne histerektomiju. U slučaju pojave raka se liječenje, ovisno o stadiju, sastoji od operacije, zračenja, kemoterapije i hormonske terapije. Prognoza je lošija kod tumora većeg gradusa, veće proširenosti i starije dobi bolesnice. Stope prosječnog 5–godišnjeg preživljenja iznose 70 do 95% kod stadija I ili II, i 10 do 60% kod stadija III ili IV.  

Nastanak osteoporoze je nuspojava ablativne terapije, dakle kirurškog odstranjenja jajnika, zračenja jajnika ili korištenja LH-RH agonista - lijekovi koji uzrokuju menopauzu. Osteoporoza je bolest smanjene gustoće kostiju. Naše kosti izmjenjuju se cijelog života u procesu koji nazivamo pregradnja kostiju. U pregradnji kostiju sudjeluju koštane stanice osteoklasti i osteoblasti. Osteoklasti su odgovorni za razgradnju kosti i aktivni su na površini kosti gdje otpuštanjem jednog enzima započinju razgradnju kosti. Na taj način nastaju male udubine na površini kosti. Osteoblasti su odgovorni za izgradnju kosti i oni svoju zadaću obavljaju na mjestu tih malih udubina. Osteoblasti ispunjavaju te udubine kolagenom. Takav proces pregradnje kosti završava odlaganjem minerala u novostvorenu kost. To zovemo mineralizacija.
Ima više faktora rizika za oboljevanje od osteoporoze. Nepromjenjivi čimbenici su spol (žene imaju veći rizik), dob (što ste stariji, to je rizik veći), tjelesna masa (što je masa manje to je rizik veći) i naravno povijest osteoporoze u obitelji. Čimbenik, zbog kojeg je osteoporoza navedena u nuspojavama hormonske terapije jest razina estrogena – što je razina estrogena kod žena (i razina testosterona u muškaraca) niža to je veći rizik obolijevanja. Povišene razine hormona štitnjače mogu, također povisiti rizik obolijevanja od osteoporoze. Ako je osteoporoza posljedica neke druge bolesti kao npr. raka dojke onda ju zovemo sekundarnom osteoporozom, a ako se javlja kao primarna bolest onda je riječ o primarnoj osteoporozi.

Gustoća kostiju mjeri se denzitometrijom. Denzitometrija je rendgenska, relativno brza i zaista bezbolna pretraga.  Iz nje doznajemo mineralnu gustoću kosti (bone mineral density BMD; g/cm2) . Dobiveni nalaz se sastoji od T vrijednosti i Z vrijednosti. T vrijednost dobijemo tako da izmjereni BMD usporedimo sa prosječnim vrijednostima koštane gustoće koje su dobivene skeniranjem zdravih osoba različite životne dobi. Dok Z vrijednost dobijem uspoređivanjem BMD-a sa prosječnom koštanom masom osoba iste dobi i istog spola. Svjetska zdravstvena organizacija je odredila da se dijagnoza osteoporoze i osteopenije temelji upravo na T vrijednostima, prema slijedećim kriterijima:

     T vrijednost veća od -1 znači uredan nalaz koštane gustoće

     T vrijednost između -1 i -2.5 je osteopenija

     T vrijednost manja od -2.5 je osteoporoza.

Dakle, osteopenija je stanje smanjene koštane gustoće, ali ne tako izraženo kao kod osteoporoze. Osobe s osteopenijom, ukoliko nemaju druge rizične čimbenike za osteoporozu, ne trebaju nužno trošiti terapiju. Nalaz osteoporoze, naročito ako je kompliciran s prijelomima, zahtijeva liječenje.

U prevenciji osteoporoze ali i za bolji učinak liječenja, od velike važnosti su kalcij, vitamin D i tjelesna aktivnost. Kalcija možemo unijeti hranom. Mlijeko i mliječni proizvodi a posebno tvrdi sirevi su bogati kalcijem isto kao i lješnjaci, bademi, zelena salata i brokula. Flaširane vode, kao Donat Mg su također izvrstan izvor ovog minerala. Preporučeni dnevni unos je 800 – 1200 mg/dan. Vitamin D igra važnu ulogu u vezanju kalcija u kostima, nedostatak vitamina D može imati za posljedicu smanjenu gustoću kostiju. Najbolji izvor je sunce, već 20 minuta izlaganja suncu na dan pokriva naše potrebe. U prehrani su vitaminom D bogati riba, žumanjci jajeta i neke vrste gljiva. Također postoji mnogo dodataka prehrani, no oni svakako nisu zamjena uravnoteženoj prehrani. Tjelesna aktivnost nije važna samo za zdravlje cijelog organizma, nego je i bitan čimbenik koji osobito pomaže povećati koštanu masu i usporiti njezin gubitak. Uz to, povećava mišićnu snagu i pokretljivost, poboljšava koordinaciju pokreta i stabilnost te pridonosi smanjenju učestalosti padova. Tipovi preporučene tjelovježbe uključuju šetnju, lagano trčanje, vožnju biciklom, tenis i slične sportove, aerobik i ples. Ako tjelovježbu  radite na otvorenom ujedno unosite vitamin D i jačate imunitet.

S obzirom na to da do smanjenja koštane mase dovodi povećana razgradnja u odnosu na izgradnju kosti, većina lijekova za liječenje osteoporoze spada u skupinu antiresorptiva. Antiresorptivni lijekovi suprimiraju djelovanje osteoklasta i tako smanjuju razgradnju kosti. U njih ubrajamo bisfosfonate, selektivne modulatore estrogenskih receptora (SERM), hormonsku nadomjesnu terapiju, denosumab te kalcitonin čija je uporaba posljednjih godina napuštena.  Osteoanabolici predstavljaju napredak u liječenju osteoporoze, izgrađuju novu kost te poboljšavaju njezinu kvalitetu.

Bisfosfonati se danas još uvijek smatraju zlatnim standardom u liječenju osteoporoze. To su lijekovi prvog izbora u prevenciji i liječenju primarne i sekundarne osteoporoze u žena i muškaraca. Sintetizirani su analozi pirofosfata koji usporavaju sazrijevanje i aktivnost osteoklasta i njihove apoptoze. Kako bi se izbjegle nuspojave gornjega probavnog sustava (otežano gutanje, upala jednjaka, želučani vrijed), uputno je da bolesnik po uzimanju lijeka ostane u uspravnom položaju barem pola sata. Brojne studije potvrđuju da bisfosfonati čuvaju koštanu arhitekturu i čvrstoću kosti, a osteonekroza čeljusti kao jedna od nuspojava je iznimno rijetka. Koriste sa uglavnom 5 godina jer dulja primjena može imati suprotni učinak, odnosno smanjenje gustoće kosti. Predstavnici su: Alendronat, Risedronat, Ibandronat i Zolendronat. 

Primjena estrogena, samih ili u kombinaciji s progestinima, rezultira antiresorptivnim učinkom (funkcionalni receptori za estrogen smješteni su na osteoklastima).  Zbog nepoželjnih nuspojava u vidu tromboembolijskih događaja, koronarne bolesti srca, moždanog udara te povećanog rizika za karcinom dojke im je primjena ograničena.

Selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM) su lijekovi koji se vežu na estrogenske receptore kao agonisti ili antagonisti, ovisno o ciljnom tkivu. Na kost i kardiovaskularni sustav djeluju poput estrogena, a na tkivo dojke i endometrij djeluju suprotno estrogenu. Predstavnik ove skupine je Raloksifen  koji je najdulje registriran za prevenciju i liječenje postmenopauzalne osteoporoze.

Teriparatid predstavlja prvi odobreni lijek s anaboličkim djelovanjem za liječenje osteoporoze. To je u principu aktivni fragment humanog paratiroidnog hormona (važnog regulatora serumske koncentracije kalcija) koji je odobren za supkutanu primjenu u dnevnoj dozi od 20 µg tijekom 24 mjeseca.

Denosumab je humano monoklonsko protutijelo  koje inhibira stvaranje, djelovanje i preživljavanje osteoklasta te posljedično smanjuje resorpciju u kortikularnoj i trabekularnoj kosti. Preporučena doza je 60 mg u obliku supkutane injekcije jednom svakih 6 mjeseci. Dodatna mu je prednost da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Stroncij ranelat posjeduje dvojni mehanizam djelovanja. On naime pospješuje stvaranje koštanog tkiva stimulacijom umnažanja preteča osteoblasta i povećanjem sinteze kolagena, a s druge strane smanjuje resorpciju kosti slabljenjem diferencijacijske i resorpcijske sposobnosti osteoklasta.

HORMONSKA (ENDOKRINA) TERAPIJA RAKA DOJKE

Neki tumori dojke, endometrija i prostate su hormonski ovisni. Dakle, određeni hormoni potiču rast i razvoj tih tumora. Do te spoznaje su liječnici došli već 1896. godine kada su primijetili da odstranjivanje jajnika kod žena s rakom dojke usporava rast i širenje raka. Hormonska terapija je vrlo učinkovita u liječenju te ima malu toksičnost.

Da bi mogla opisati vrste i mehanizme djelovanja hormonske terapije raka dojke moram prvo reći nešto o endokrinom sustavu i ženskim spolnim hormonima.

ENDOKRINI SUSTAV
 

Endokrini sustav usklađuje djelatnost različitih organa putem hormona, koje u krvnu struju otpuštaju specifične vrste stanica u žlijezdama s unutarnjim lučenjem (endokrine žlijezde). Hormoni iz krvne struje utječu na funkcije ciljnih tkiva. Hormoni mogu biti peptidi različitih veličina, steroidi (derivati kolesterola) ili derivati aminokiselina. Endokrine žlijezde su žlijezde s unutarnjim lučenjem, to su; hipotalamus, hipofiza, epifiza, štitna žlijezda, doštitne žlijezde, gušterača, nadbubrežna žlijezda, spolne žlijezde (jajnici i sjemenici).

Hipotalamus prima podražaje iz svih dijelova tijela te luči hormone koji potiču ili koče rad hipofize. Lučenjem hormona iz hipofize stimuliraju se druge endokrine žlijezde u tijelu na rad i time opet na lučenje hormona. Razina ovih hormona u krvi je opet podražaj za hipotalamus. Na taj način je reguliran čitav niz djelatnosti u našem organizmu.
 

ŽENSKI SPOLNI HORMONI

Ženski spolni hormoni su estrogen i progestron. Ove hormone luče jajnici. Lučenje hormona iz jajnika regulirano je hormonima iz hipofize -FSH (folikul stimulirajući hormon) i LH (luteinizirajući hormon) te ih zajedno zovemo gonadotropinima. Na vrhu hijerarhije izlučivanja hormona stoji jedan hormon iz hipotalamusa - Gn-RH, koji utječe na lučenje FSH i LH.
 

FIZIOLOŠKI UČINCI ESTROGENA I PROGESTRONA

Estrogen je bitan za razvoj većeg djela reproduktivnog aparata žene, kao i za njegovo održavanje tijekom života. Djelovanjem estrogena u endometriju (sluznica maternice) stimulira ponovni rast i razvoj sluznice, a u miometriju (mišićni sloj maternice) povećava mišićnu masu, u grliću maternice povećava lučenje količine vodenastog iscjetka, u dojkama potiče rast izvodnih kanala mliječnih žlijezda i u kostima ubrzava sazrijevanje koštanog tkiva.

 U fazi menstrualnog ciklusa, prije ovulacije, dominantni gonadotropin je FSH, a dominantni spolni hormoni jesu estrogeni. Ova se faza još naziva i folikularna ili estrogenska faza menstrualnog ciklusa. Koncentracije estrogena dosegnu svoj vrhunac oko 48 sati (oko 2 dana) prije ovulacije. Zanimljivo je kako povećanje estrogen tijekom cijele preovulatorne faze uzrokuje putem povratne sprege smanjivanje koncentracije FSH, dok istovremeno koncentracija LH stalno raste.

Folikularna faza obično traje 14 dana, ali bilo kakva varijabilnost u trajanju menstrualnog ciklusa uzrokovana je promjenjivim trajanjem upravo folikularne faze, ona počinje prvog dana krvarenja, dakle dok se ljušti endometrij, u jajniku već počinje dozrijevati novo jajašce.

Progestron u endometriu   djeluje na već "pripremljenu" sluznicu na koju je djelovao estrogen tako da ona ima jače izraženu sekretornu funkciju, u miometriju smanjuje čestoću pojavljivanja kontrakcija mišića, u grliću maternice  sekret koji je bio vodenast i obilan postaje gust i oskudan, dok u dojkama  potiče rast žljezdanog tkiva.

Ovulacija se događa 15. dana ciklusa kao odgovor na nagli porast LH 24 sata prije same ovulacije. Ovulacija se odnosi na proces izbacivanja jajne stanice, još u procesu dozrijevanja. Jajna stanica dospijeva u jajovod gdje će biti oplođena. Mala cistična tvorba iz koje je izašlo jajašce prolazi promjene te se transformira u hormonski aktivnu strukturu tzv. žuto tijelo.

Nakon što je nastalo pod njegovim utjecajem, LH nastavlja podržavati postojanje žutog tijela. Glavni hormon kojeg izlučuje žuto tijelo jest progesteron. Iz istih razloga postovulatorna faza naziva se još i lutealna ili progesteronska faza. Tijekom postovulatorne faze koncentracija LH počinje padati dok istovremeno bilježimo stalni rast FSH. Ako ne dođe do oplodnje jajašca, žuto tijelo ubrzo počinje propadati. Progesteron je povezan s povećanjem bazalne temperature za 0.2 - 0.5°C,  što nastupa odmah nakon ovulacije i traje većim dijelom luteinske faze.

HORMONSKA TERAPIJA RAKA DOJKE
 

Oko 60% karcinoma dojke hormonski je ovisno. Hormonska ovisnost karcinoma dojke povoljan je prognostički čimbenik ne samo zbog mogućnosti primanja hormonske terapije nego i stoga što takvi karcinomi imaju kasniju pojavu lokalnog recidiva ili metastaza u usporedbi s onim koji nisu hormonski ovisni i metastaze se pojavljuju na mjestima gdje ih je lakše liječiti.

Postoje dvije vrste hormonske terapije:

            - aditivna terapija i

            - ablativna terapija.

Aditivna terapija

Kompetitivna terapija (selektivni modulatori estrogenskih receptora)

Najpoznatiji predstavnik kompetitivne terapije je tamoxifen. Tamoxifen blokira učinak estrogena  jer se veže za receptore (prihvatna mjesta) za estrogen na stanicama raka dojke. Zbog toga je onemogućeno vezanje estrogena na tumorske stanice te “prijenos signala” za njihov rast. Uostalom inhibira čimbenike koji potiču rast i potiče oslobađanje čimbenika koji inhibiraju rast tumorskih stanica. Učinak vezanja tamoxifena na estrogenske receptore je različit ovisno o tkivu, dok u tkivu dojke ima antiestrogenski učinak će u kostima i endometriju imati estrogenski učinak. Osim pozitivnog učinka na rak dojke ima i utjecaj na smanjenje razine kolesterola i očuvanje gustoće kostiju. Negativni učinci su napadaji vrućice, povećanje rizika oboljenja od karcinoma endometrija i vjerojatnosti tromboemboličkih incidenata (ugrušak krvi koji venskim putem dospijeva u organe), poremećaji vida i izazivanje edema. Koriste se kod žena prije ili poslije menopauze koje imaju rak dojke s pozitivnim hormonskim receptorima.

Aromatazni inhibitori i inaktivatori

 

Ovi lijekovi smanjuju razinu estrogena koji se u tijelu stvara nakon menopauze. Glavni izvor estrogena nakon menopauze je pretvorba androstendiona (muški spolni hormon koji luči nadbubrežna žlijezda) u estrogen. Aromataza je glavni enzim u toj pretvorbi, a najviše ga ima u masnom tkivu i jetri. Ovi lijekovi se vežu na vezna mjesta na aromatazi, što rezultira nemogućnošću sinteze estrogena. Postoje dvije podskupine ovih lijekova nesteroidni inhibitori aromataze i steroidni inaktivatori aromataze.

1)    Nesteroidni inhibitori aromataze – stvaraju reverzibilnu (povratnu) reakciju spajanja inhibitora s aromatazom nekovalentnom vezom. Najvažniji predstavnici su anastrozol i letrozol, oba lijeka se obično dobro podnose i nemaju androgeni učinak (pojačana dlakavost, akne). Važnije nuspojave su mučnina, malaksalost, napadaji vrućice, bolovi u kostima i mišićima, periferni edemi, porast tjelesne mase i osteoporoza (smanjena gustoća kosti).

2)    Steroidni inaktivatori aromataze – stvaraju ireverzibilnu (nepovratnu) inaktivaciju aromataze tako da se na aktivno mjesto vežu kovalentnom vezom. Najvažniji predstavnik je eksemestan koji može imati androgeni učinak i također se dobro podnosi. Od nuspojava bih istaknula napadaje vrućine, mučninu, malaksalost, pojačano znojenje, periferni edem, porast tjelesne mase i glavobolju. Pozitivni učinci su snižavanje razine kolesterola, a učinak na koštanu gustoću nije definiran.

Koriste se samo u žena koje su u menopauzi i imaju uznapredovali ili metastatski rak dojke s pozitivnim hormonskim receptorima.

Regulatori uništavanja receptora estrogena

Predstavnik ove skupine lijekova je fulvestrant. Djelovanje, ovaj lijek, postiže uništavanjem receptora estrogena. Bez tih receptora estrogen se ne može vezati na stanice i poticati ih na rast. Lijek je koristan u slučaju da tumor više ne reagira na tamoxifen. Daje se intravenozno, jednom mjesečno. Glavne nuspojave su valovi vrućine i blaga mučnina. Dobivaju ga žene koje su prošle menopauzu, te im tumori više ne reagiraju na tamoksifen.

Gestagen

Predstavnik ove terapije je gestagen.  Najvažniji predstavnici gestagena su megastrol i medroksiprogestron. Mehanizmi djelovanja su;

-         smanjuje oslobađanje LH i FSH, što rezultira smanjenjem sinteze estrogena,

-         potiče pretvorbu estradiola (spolni hormon) u manje aktivan estriol i

-         posredno smanjuje količinu estrogena smanjujući stvaranje prethodnika androgena u nadbubrežnoj žlijezdi.

Upotrebljava se kod liječenja hormonski ovisnog raka dojke kad druge vrste hormonske terapije nisu učinkovite. Neželjene posljedice su porast tjelesne mase, edemi, povećanje mogućnosti za tromboemboličke incidente i supresija produkcije steroida u nadbubrežnoj žlijezdi.

Ablativna terapija

Ablativna terapija ili uklanjanje / potiskivanje funkcije jajnika vrlo je učinkovit način snižavanja razine estrogena u žena prije menopauze. Može se provesti u liječenju žena koje imaju rak dojke pozitivan na hormonske receptore.

Tri su glavna načina da se to postigne:

1.     Uklanjanje jajnika kirurškim putem.

2.     Zračenje jajnika - time se zaustavlja njihova sposobnost proizvodnje estrogena jednako učinkovito kao i kirurškim odstranjivanjem.

3.     LHRH – agonisti - lijekova koji preko središnjeg živčanog sustava prenose signal za prestankom proizvodnje estrogena u jajnicima. Ovi lijekovi su sintetički spojevi čija biokemijska struktura nalikuje hormonima koje proizvodi hipotalamus. Rezultat je gotovo potpuni prestanak izlučivanja  LH i FSH, zbog smanjenja broja receptora za LHRH na hipofizi, pa u konačnici i prestanka proizvodnje estrogena i progestrona u jajnicima. Najvažniji predstavnici su goserelin i leuprolid (lupron) koji se primaju kao mjesečna ili tromjesečna potkožna injekcija.

Potiskivanje funkcije jajnika može uzrokovati jednake nuspojave kao i menopauza. Neke su od tih nuspojava valunzi, suhoća rodnice i slabije kosti, a mogu se pojaviti i smanjena želja za intimnošću, glavobolje i malaksalost.

IMUNOTERAPIJA U LIJEČENJU RAKA DOJKE

Svako liječenje, a pogotovo onkološko se pokušava provesti na način da bude što učinkovitije, što selektivnije i  što je manje moguće toksično. Dobro poznavanje biologije i funkcioniranja tumorskih stanica omogućava ciljano djelovanje terapije  na određena mjesta u procesu rasta, razvoja i širenja tumora.

Ponekad imunološki sustav prepoznaje stanicu raka (i njezine antigene), ali imuni odgovor nije dovoljno jak da uništi rak. Stanice raka mogu također ispuštati supstance koje imunološki sustav drže pod kontrolom. Kako bi se to prevladalo, znanstvenici su osmislili načine kako pomoći imunološkom sustavu da prepozna stanice raka i kako ojačati imuni odgovor koji bi uništio rak.

IMUNOLOŠKI SUSTAV

Imunološki sustav čine organi i stanice koji štite organizam od napada stranih mikroorganizama (virusa, bakterija, gljivica i parazita), njihovih kemijskih supstanci (toksina), kao i vlastitih izmijenjenih (npr. tumorske) i istrošenih stanica. Organi imunološkog sustava su koštana srž, timus i limfni čvorovi.

Razlikujemo dvije vrste imunosti:

1)    nespecifična, prirođena imunost

2)    specifična, stečena imunost, koja može biti stečena aktivno ili pasivno, te stečena umjetnim ili prirodnim putem:

a)      prirodno stečena:

I)                  pasivno - npr. antitijela majke koje novorođenče dobije majčinim mlijekom

II)               aktivno - npr. antitijela koja imunološki sustav proizvede i koja ostaju u tijelu nakon infekcije

b)    umjetno stečena:

I)                  pasivno - npr. unos gotovih proizvedenih antitijela, kako bi se spriječila infekcija ili trovanje (profilaksa - zmijski ujed, tetanus, bjesnoća)

II)               aktivno - npr. imunizacija (cijepljenje)

Prirođena imunost čini prvu liniju obrane organizma, postoji prije kontakta sa uzročnicima bolesti dok  se stečena imunost razvija tek u kontaktu sa uzročnicima bolesti, pa su potrebni  dani, tjedni ili mjeseci da bi se razvila. Ove dvije vrste imunosti se međusobno nadopunjavaju. Nespecifična imunost određuje vrstu nespecifičnog imunološkog odgovora, dok specifična imunost dalje usmjerava i pojačava nespecifičnu. Dakle nespecifična imunost je obrana organizma općenito, dok specifična brani organizma od određenog napadača.

Imunološki sustav je podijeljen na:

·        nespecifični, prirođeni

·        specifični, stečeni.

Na osnovu prirode imunološkog odgovora može se podijeliti i na:

·        humoralna imunost, čine je antitijela koja izlučju B limfociti i cirkulirajući efektorski proteini.

·        stanična imunost čine je T limfociti, fagociti i NK stanice

Zaštitu organizma čine:

Anatomske i fiziološke barijere opće (nespecifične) imunosti

Mali broj mikroorganizama može proći kroz kožu, jer se sastoji od stanica koje proizvode tvar koja spriječava naseljavanje mikroorganizama na koži.

Sluznica očiju, dišnog sustava, probavnog sustava, kao i urogenitalnog sustava može se u velikoj mjeri obraniti od mikroorganizama.

Efektorske stanice   imunološkog sustava

Sve stanice koje su odgovorne za imunitet se nazivaju leukociti, to su bijele krvne stanice. Svi leukociti su porijeklom od koštane srži i jetre fetusa, te se odavde šire u različite dijelove organizma, gdje se razvijaju i postaju specifične stanice. Svi leukociti u jednom organizmu surađuju jedni sa drugima u cilju obrane organizma. Od leukocita u nespecifičnom imunološkom sustav sudjeluju:

-          Stanice ubojice (engl. killer cells) - bitne su za virusne infekcije ali i za maligne procese

-          Mononuklearne stanice, su monociti i makrofagi. Monociti su mononuklearne fagocitne stanice, koje su u stanju razoriti određene mikroorganizme u tijelu. Makrofagi posjeduju receptore za antitijela koja se vežu za površinu stranih čestica i procesom koji se naziva opsonizacija, mjenjaju površinu patogena i čine ga podložnijim za proces fagocitoze.

-          Granulociti imaju nepravilni oblik, a još se nazivaju i polimorfnim nuklearnim leukocitima. granulocite  dijelimo na: neutrofilne granulocite (neutrofile),  eozinofilne granulocite (eozinofile) i bazofilne granulocite (bazofile).

 Limfociti predstavljaju veliku grupu stanica u specifičnom imunološkom sustavu. Limfociti se dalje dijele na: T stanice, tj. T limfocite (porijeklom iz timusa) B stanice, tj. B limfocite (porijeklom iz koštane srži)

Cirkulirajući efektorski proteini

Cirkulirajući efektorski proteini su humoralni faktori imuniteta prisutni u krvi i izvanstaničnoj tekućini koji napadaju uljeze. Oni pripadaju i specifičnoj i nespecifičnoj imunosti.

Citokini

Su različite kemijske tvari koje proizvode različite stanice organizma, a osnovna uloga im je u međustaničnom komuniciranju. Ovdje ubrajamo interferone i interleukine, dio su nespecifične imunosti.

Upalna reakcija

Upale je nespecifična obrambena reakcija na oštećenje tkiva fizičkim, kemijskim, biološkim agensima, sa zadatkom da se ukloni uzročnika upale i regenerira (ili reparira) oštećeno tkivo.

VRSTE IMUNOTERAPIJE U ONKOLOGIJI

Imunoterapija funkcionira na dva načina:

• Aktivna imunoterapija stimulira osobni tjelesni imunitet u borbi protiv bolesti
• Pasivna imunoterapija koristi komponente imunološkog sustava (kao što su antitijela) proizvedene u laboratoriju.

Postoje i druge vrste tretmana, koje nazivamo ciljana terapija ili biološka terapija, a usmjerene su na jednu vrstu stanica, nastojeći ne oštetiti druge stanice.

Aktivna imunoterapija

Specifična – cijepljenje

Ovdje se koriste tumorske stanice, kako bi ih imunološki sistem lakše prepoznao kao strane. Maligne stanice uzete od samog pacijenta ili iz tumora drugih pacijenata podvrgavaju se različitim postupcima kako bi se smanjio njihov zloćudni potencijal. Obično se kod infektivnih bolesti poput gripe cjepiva provode kao prevencija bolesti, no u slučaju malignih bolesti se cjepiva apliciraju nakon što je rak dijagnosticiran. Cjepiva protiv određenih vrsta virusa koji izazivaju rak kao HPV se također daju preventivno.

Nespecifična – BCG

U ovu skupinu ubrajamo supstance koje izravno potiču ili posredno pojačavaju imunološki odgovor. To se postiže nespecifičnim modifikatorima imunološkog odgovora.

Neki bakterije (BCG i derivati, suspenzije ubijenih Corynebacterium parvum) pokazuju tumoricidne osobine. Daju se uz ili bez tumorskih antigena, obično uz intenzivnu kemo– ili radioterapiju. Koriste se za rak mokraćnog mjehura

Pasivna imunoterapija

Pasivna imunoterapija koristi komponente imunološkog sustava proizvedene u laboratoriju. Citokini su molekule glikoproteina stanica imunološkog sustava. One reguliraju imunološki odgovor tijela na „napad“. Zajednički naziv interleukini podrazumijeva limfokine i monokine. Od interleukina klinički značaj imaju: interferon, interleukin 1 i 2, TNF, i hemotopoetski faktor rasta CSF. Također se koriste citotoksične stanice, ovoj grupi pripadaju NK (stanice ubojice)  stanice te TIL i LAK stanice. Oni se koriste za liječenje nekih tipova malignih bolesti krvi.   

Ciljana terapija

Ciljana terapija je relativno novi, ali izrazito učinkovit način liječenja raka. Ciljana terapija naziva se još i biološkom terapijom. Za razliku od citotoksične terapije, ciljana terapije inhibira identificirane tumor-specifične strukture i funkcionalne procese te tako uništava samo tumorske stanice. Stoga primjena bioloških lijekova nije povezana s nuspojavama karakterističnima za primjenu kemoterapije (gubitak kose, mučnina i povraćanje, smanjenje broja bijelih krvnih stanica).

Potencijalne mete za ove lijekove mogu biti unutar stanice i izvan stanice;

1.     Mete izvan stanica

-          Inhibitori metaloproteinaze – sprječavaju razaranje bazalne membrane – ključan proces u metastaziranju tumora

-          Inhibitori angiogeneze – sprječavaju nastanak krvnih žila unutar tumora te tako sprječavaju njegovo širenje i opskrbljivanje hranom

2.     Mete unutar stanice i na njezinoj površini

-          Inhibitori prijenosa signala - inhibiraju specifične enzime i receptore faktora rasta koji su uključeni u procese proliferacije tumorskih stanica. Ciljanim djelovanjem ovih lijekova zaustavljaju se stanični događaji rasta i umnožavanja tumorskih stanica i potiče se odumiranje tih stanica.

IMUNOTERAPIJA RAKA DOJKE

Trastuzumab (naziv lijeka Herceptin)  je monoklonsko antitjelo koje se primjenjuje kod pacijentica čiji tumori pokazuju visoku ekspresiju HER-2 bjelančevine (HER-2 3+). Inače je povećana ekspresija ove bjelančevine povezana sa lošijim prognozama zbog veće agresivnosti tumora. HER 2 bjelančevina transmembranski je receptor za epidermalni čimbenik rasta, pojavljuje se u 15 – 20% pacijentica. Herceptin povečava imunološki odgovor na tumor, blokira stanične faktore rasta i veže protutumorske lijekove, te kada prepozna tumorske stanice na njih odlaže prethodno vezane supstance. Prima se u infuziji ili kao injekcija kroz godinu dana, a često uz ostale oblike liječenja.

Lapatinib (naziv lijeka Tyverb)  koristi se u liječenju  raka dojke s prekomjernom ekspresijom HER2, koji se proširio izvan mjesta početnog tumora (uznapredovali ili metastatski tumor dojke). Lapatinib je mala molekula inhibitor dual-receptor-tirozinkinaze.  Tirozin kinaza je enzim koji  sudjeluje u mnogim staničnim funkcijama. Tyverb je razvijen  kao oralna terapija. Može usporiti ili zaustaviti rast stanica raka ili ih može ubiti. Tyverb se koristi za liječenje u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima.

Pertuzumab (naziv lijeka Perjeta) Pertuzumab je humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo proizvedeno u kulturi stanica sisavaca (stanice jajnika kineskog hrčka) tehnologijom rekombinantne DNK. Prima se u obliku infuzije kod liječenja HER 2 pozitivnog  raka dojke.Perjeta je indicirana za primjenu u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom u odraslih bolesnika s metastatskim ili lokalno recidivirajućim neoperabilnim  rakom dojke koji prethodno nisu primali anti-HER2 terapiju ni kemoterapiju za liječenje metastatske bolesti. Tokođer je indicirana za za neoadjuvantno liječenje odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim, upalnim ili rakom dojke u ranom stadiju s velikim rizikom od recidiva.

Everolimus (naziv lijeka Afinitor)  smanjuje opskrbu tumora krvlju te usporava rast i širenje stanica karcinoma. Koristi se za liječenje uznapredovalog raka dojke s pozitivnim hormonskim receptorom, u žena u postmenopauzi, u kojih drugo liječenje (tzv. “nesteroidnim inhibitorima aromataze”) više ne drži bolest pod nadzorom. Daje se zajedno s lijekom eksemestanom, steroidnim inhibitorom aromataze. 

Bevacizumab (naziv lijeka Avastin) je humanizirano monoklonsko protutijelo. Monoklonska protutijela su proteini koji ciljano prepoznaju i vezuju se na druge jedinstvene proteine u tijelu. Bevacizumab se selektivno veže na protein koji se zove humani krvožilni endotelni čimbenik rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), a nalazi se na ovojnici krvnih i limfnih žila u tijelu. VEGF uzrokuje rast krvnih žila u tumoru, koje opskrbljuju tumor hranjivim tvarima i kisikom. Kada se bevacizumab veže na VEGF, on onemogućuje normalno djelovanje VEGF-a. Rast tumora je onemogućen jer je blokiran rast krvnih žila koje tumoru dovode hranjive tvari i kisik.  Avastin se među ostalim primjenama koristi i za liječenje metastatskog raka dojke.