NUSPOJAVE HORMONSKE TERAPIJE


Hormonsku terapiju primaju sve pacijentice sa hormonski ovisnim rakom dojke. Može se primati kao neoadjuvantna terapija prije kirurškog zahvata ili kao adjuvantna poslije kirurškog zahvata. Hormonsku terapiju dijelimo prema tome dali je pacijentica koja ju prima u prirodnoj menopauzi ili je još u reproduktivnoj dobi, prema tome se i nuspojave razlikuju. 
Uglavnom se hormonska terapija dobro podnosi, no kao i svi lijekovi ima neželjene nuspojave. Najvažnije su; napadaji vrućice, glavobolje, mučnina, smanjena libida, malaksalost, poremećaji vida, izazivanje edema, bolovi u kostima, porast tjelesne mase. Navedene nuspojave postaju blaže sa duljim uzimanjem lijeka. Uglavnom su nuspojave blage pa nije potrebno uzimanje dodatnih lijekova za ublažavanje istih. Važno je dovoljno spavati i izdvojiti vrijeme za odmor, jesti više malih obroka na dan, izbjegavati teže fizičke napore i velike varijacije temperature zraka npr. izlaziti  iz klimatiziranog prostora na ljetne vrućine.
Postoje prirodni lijekovi koji smiruju hormonske oscilacije i time ublažuju nuspojave hormonske terapije. Jedan od tih lijekova i moj osobni favorit je matična mliječ. Matična mliječ je proizvod lučenja žlijezda mladih pčela. Pčele je koriste da bi othranile svoje ličinke, a ljudi kao dodatak prehrani. Matična mliječ je homogena, gusta, neprozirna i kremasta tvar bijele do žućkaste boje. Ima gorak okus. Znanstveno istraživanje dokazalo je djelotvornost matične mliječi u usporavanju rasta hormonski ovisnih i sporo rastućih tumora. Postoje pripravci liofilizirane mliječi u prahu ili u kapsulama, no  ovaj  je pripravak svakako djelotvorniji u prirodnom obliku. U izvornom obliku je 1g, preporučena dnevna doza za odrasle osobe.  Kod kupnje morate obratiti pažnju na način čuvanja mliječi, jer je proizvod vrlo osjetljiv na temperaturne razlike, svijetlo i zrak. Zbog toga se ispravno čuva u hladnjaku i da bi bila zaštićena od svijetla i zraka u staklenim teglicama smještenima u stiroporne kutijice.

Povećanje incidencije oboljenja od karcinoma endometrija je nuspojava korištenja tamoksifena. Učinak vezanja tamoxifena na estrogenske receptore je različit ovisno o tkivu, dok u tkivu dojke ima antiestrogenski učinak će u kostima i endometriju imati estrogenski učinak. Time se korištenjem tamoksifena smanjuje rizik obolijevanja od  osteoporoze ali se povećava rizik obolijevanja od raka endometrija. Endometrij je unutarnji sloj maternice. Endometrijski karcinom označuje karcinom sluznice maternice,  dok se zloćudni tumor tijela maternice koji nastaje iz mišićnog i/ili vezivnog tkiva maternce označuje pojmom sarkom uterusa. Sama činjenica da je povećan rizik oboljevanja, ne znači da će svaka osoba koja dulje vrijeme pije tamoksifen oboljeti. Najbolji način da se štitite je redovan posjet ginekologu koji će obaviti ginekološki pregled. Osim uzimanja tamoksifena postoje i drugi čimbenici koji povećavaju rizik od pojave raka endometrija:
Promjene u ravnoteži ženskih hormona u tijelu - Kolebanja u ravnoteži estrogena i progesterona mogu izazvati promjene u endometriju. Bolest ili stanje koje povećava količinu estrogena, ali ne i razinu progesterona u vašem tijelu, može povećati rizik. Tu na primjer spadaju, neredovite ovulacije izazvane sindromom policističnih jajnika, pretilost i šećerna bolest. Uzimanje hormona koji sadržavaju estrogen, ali ne i sintetičku verziju progesterona, nakon menopauze, povećava rizik od raka endometrija. Rijetka vrsta tumora jajnika koji izlučuje estrogen može također povećati rizik od raka endometrija.
Više godina menstruacijskog krvarenja – Rano dobivanje prve menstruacije ili kasno nastupanje menopauze povećava rizik obolijevanja
Ako niste nikada bili trudni - Žene koje nikada nisu bile trudne imaju veći rizik od raka endometrija nego žene koje su bile trudne barem jedanput.
Starija dob - Kako starite tako se povećava i rizik od raka endometrija. Većina slučajeva raka endometrija javlja se u starijih žena koje su prošle menopauzu.
Nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom - Nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom (HNPCC) je sindrom koji povećava rizik od raka debelog crijeva i drugih karcinoma, uključujući i raka endometrija. HNPCC se javlja zbog mutacije gena koja se prenosi s roditelja na djecu.

Glavni simptomi endometrijskog karcinoma su nepravilna krvarenja, gnojni iscjedak ili iscjedak boje ispirka od mesa i bolovi u donjem dijelu trbuha. Patološka krvarenja najčešći su rani simptom endometrijskog karcinoma. Javljaju se povremeno, ponekada oskudno, a s vremenom njihov intenzitet postaje snažniji. U dijagnostici endometrijskog karcinoma potrebno je spomenuti 2 postupka PAPA test i vaginalni UZV. PAPA test u okviru godišnje kontrole u 30 - 50% slučajeva endometrijskog karcinoma pokazuje prisutnost abnormalnih stanica. Dopunski postupci su  oni koji omogućuju obilnije dobivanje staničnog materijala  za citološku i histološku analizu, kao što su aspiracije maternice i frakcionirana kiretaža. Vaginalni ultrazvučni pregled ima važnu ulogu u ranom otkrivanju endometrijskog karcinoma. U prvoj liniji veoma važan parametar je debljina endometrija, a dodatne informacije su svakako dubina infiltracije i širenje procesa.

Razvitak endometrijskog karcinoma odvija se preko predstadija, premalignih promjena epitela koje se u slučaju endometrijskog karcinoma označuju pojmom endometrijska hiperplazija. Svjetska zdravstvena organizacija razlikuje četiri tipa hiperplazije, to su simplex, complex, simplex atypica i complex atypica. U prekanceroze, predstadije endometrijskog karcinoma ubraja se samo endometrijska hiperplazija s atipijom (atypica simplex i atypica complex). Liječenje hiperplazije endometrija se sastoji od progestina ili kirurškog zahvata (npr. kiretaže), što ovisi o složenosti promjene i želji bolesnice da izbjegne histerektomiju. U slučaju pojave raka se liječenje, ovisno o stadiju, sastoji od operacije, zračenja, kemoterapije i hormonske terapije. Prognoza je lošija kod tumora većeg gradusa, veće proširenosti i starije dobi bolesnice. Stope prosječnog 5–godišnjeg preživljenja iznose 70 do 95% kod stadija I ili II, i 10 do 60% kod stadija III ili IV.  

Nastanak osteoporoze je nuspojava ablativne terapije, dakle kirurškog odstranjenja jajnika, zračenja jajnika ili korištenja LH-RH agonista - lijekovi koji uzrokuju menopauzu. Osteoporoza je bolest smanjene gustoće kostiju. Naše kosti izmjenjuju se cijelog života u procesu koji nazivamo pregradnja kostiju. U pregradnji kostiju sudjeluju koštane stanice osteoklasti i osteoblasti. Osteoklasti su odgovorni za razgradnju kosti i aktivni su na površini kosti gdje otpuštanjem jednog enzima započinju razgradnju kosti. Na taj način nastaju male udubine na površini kosti. Osteoblasti su odgovorni za izgradnju kosti i oni svoju zadaću obavljaju na mjestu tih malih udubina. Osteoblasti ispunjavaju te udubine kolagenom. Takav proces pregradnje kosti završava odlaganjem minerala u novostvorenu kost. To zovemo mineralizacija.
Ima više faktora rizika za oboljevanje od osteoporoze. Nepromjenjivi čimbenici su spol (žene imaju veći rizik), dob (što ste stariji, to je rizik veći), tjelesna masa (što je masa manje to je rizik veći) i naravno povijest osteoporoze u obitelji. Čimbenik, zbog kojeg je osteoporoza navedena u nuspojavama hormonske terapije jest razina estrogena – što je razina estrogena kod žena (i razina testosterona u muškaraca) niža to je veći rizik obolijevanja. Povišene razine hormona štitnjače mogu, također povisiti rizik obolijevanja od osteoporoze. Ako je osteoporoza posljedica neke druge bolesti kao npr. raka dojke onda ju zovemo sekundarnom osteoporozom, a ako se javlja kao primarna bolest onda je riječ o primarnoj osteoporozi.

Gustoća kostiju mjeri se denzitometrijom. Denzitometrija je rendgenska, relativno brza i zaista bezbolna pretraga.  Iz nje doznajemo mineralnu gustoću kosti (bone mineral density BMD; g/cm2) . Dobiveni nalaz se sastoji od T vrijednosti i Z vrijednosti. T vrijednost dobijemo tako da izmjereni BMD usporedimo sa prosječnim vrijednostima koštane gustoće koje su dobivene skeniranjem zdravih osoba različite životne dobi. Dok Z vrijednost dobijem uspoređivanjem BMD-a sa prosječnom koštanom masom osoba iste dobi i istog spola. Svjetska zdravstvena organizacija je odredila da se dijagnoza osteoporoze i osteopenije temelji upravo na T vrijednostima, prema slijedećim kriterijima:
     T vrijednost veća od -1 znači uredan nalaz koštane gustoće
     T vrijednost između -1 i -2.5 je osteopenija
     T vrijednost manja od -2.5 je osteoporoza.
Dakle, osteopenija je stanje smanjene koštane gustoće, ali ne tako izraženo kao kod osteoporoze. Osobe s osteopenijom, ukoliko nemaju druge rizične čimbenike za osteoporozu, ne trebaju nužno trošiti terapiju. Nalaz osteoporoze, naročito ako je kompliciran s prijelomima, zahtijeva liječenje.

U prevenciji osteoporoze ali i za bolji učinak liječenja, od velike važnosti su kalcij, vitamin D i tjelesna aktivnost. Kalcija možemo unijeti hranom. Mlijeko i mliječni proizvodi a posebno tvrdi sirevi su bogati kalcijem isto kao i lješnjaci, bademi, zelena salata i brokula. Flaširane vode, kao Donat Mg su također izvrstan izvor ovog minerala. Preporučeni dnevni unos je 800 – 1200 mg/dan. Vitamin D igra važnu ulogu u vezanju kalcija u kostima, nedostatak vitamina D može imati za posljedicu smanjenu gustoću kostiju. Najbolji izvor je sunce, već 20 minuta izlaganja suncu na dan pokriva naše potrebe. U prehrani su vitaminom D bogati riba, žumanjci jajeta i neke vrste gljiva. Također postoji mnogo dodataka prehrani, no oni svakako nisu zamjena uravnoteženoj prehrani. Tjelesna aktivnost nije važna samo za zdravlje cijelog organizma, nego je i bitan čimbenik koji osobito pomaže povećati koštanu masu i usporiti njezin gubitak. Uz to, povećava mišićnu snagu i pokretljivost, poboljšava koordinaciju pokreta i stabilnost te pridonosi smanjenju učestalosti padova. Tipovi preporučene tjelovježbe uključuju šetnju, lagano trčanje, vožnju biciklom, tenis i slične sportove, aerobik i ples. Ako tjelovježbu  radite na otvorenom ujedno unosite vitamin D i jačate imunitet.

S obzirom na to da do smanjenja koštane mase dovodi povećana razgradnja u odnosu na izgradnju kosti, većina lijekova za liječenje osteoporoze spada u skupinu antiresorptiva. Antiresorptivni lijekovi suprimiraju djelovanje osteoklasta i tako smanjuju razgradnju kosti. U njih ubrajamo bisfosfonate, selektivne modulatore estrogenskih receptora (SERM), hormonsku nadomjesnu terapiju, denosumab te kalcitonin čija je uporaba posljednjih godina napuštena.  Osteoanabolici predstavljaju napredak u liječenju osteoporoze, izgrađuju novu kost te poboljšavaju njezinu kvalitetu.
Bisfosfonati se danas još uvijek smatraju zlatnim standardom u liječenju osteoporoze. To su lijekovi prvog izbora u prevenciji i liječenju primarne i sekundarne osteoporoze u žena i muškaraca. Sintetizirani su analozi pirofosfata koji usporavaju sazrijevanje i aktivnost osteoklasta i njihove apoptoze. Kako bi se izbjegle nuspojave gornjega probavnog sustava (otežano gutanje, upala jednjaka, želučani vrijed), uputno je da bolesnik po uzimanju lijeka ostane u uspravnom položaju barem pola sata. Brojne studije potvrđuju da bisfosfonati čuvaju koštanu arhitekturu i čvrstoću kosti, a osteonekroza čeljusti kao jedna od nuspojava je iznimno rijetka. Koriste sa uglavnom 5 godina jer dulja primjena može imati suprotni učinak, odnosno smanjenje gustoće kosti. Predstavnici su: Alendronat, Risedronat, Ibandronat i Zolendronat. 
Primjena estrogena, samih ili u kombinaciji s progestinima, rezultira antiresorptivnim učinkom (funkcionalni receptori za estrogen smješteni su na osteoklastima).  Zbog nepoželjnih nuspojava u vidu tromboembolijskih događaja, koronarne bolesti srca, moždanog udara te povećanog rizika za karcinom dojke im je primjena ograničena.
Selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM) su lijekovi koji se vežu na estrogenske receptore kao agonisti ili antagonisti, ovisno o ciljnom tkivu. Na kost i kardiovaskularni sustav djeluju poput estrogena, a na tkivo dojke i endometrij djeluju suprotno estrogenu. Predstavnik ove skupine je Raloksifen  koji je najdulje registriran za prevenciju i liječenje postmenopauzalne osteoporoze.
Teriparatid predstavlja prvi odobreni lijek s anaboličkim djelovanjem za liječenje osteoporoze. To je u principu aktivni fragment humanog paratiroidnog hormona (važnog regulatora serumske koncentracije kalcija) koji je odobren za supkutanu primjenu u dnevnoj dozi od 20 µg tijekom 24 mjeseca.
Denosumab je humano monoklonsko protutijelo  koje inhibira stvaranje, djelovanje i preživljavanje osteoklasta te posljedično smanjuje resorpciju u kortikularnoj i trabekularnoj kosti. Preporučena doza je 60 mg u obliku supkutane injekcije jednom svakih 6 mjeseci. Dodatna mu je prednost da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Stroncij ranelat posjeduje dvojni mehanizam djelovanja. On naime pospješuje stvaranje koštanog tkiva stimulacijom umnažanja preteča osteoblasta i povećanjem sinteze kolagena, a s druge strane smanjuje resorpciju kosti slabljenjem diferencijacijske i resorpcijske sposobnosti osteoklasta.