IMUNOTERAPIJA U LIJEČENJU RAKA DOJKE


Svako liječenje, a pogotovo onkološko se pokušava provesti na način da bude što učinkovitije, što selektivnije i  što je manje moguće toksično. Dobro poznavanje biologije i funkcioniranja tumorskih stanica omogućava ciljano djelovanje terapije  na određena mjesta u procesu rasta, razvoja i širenja tumora.
Ponekad imunološki sustav prepoznaje stanicu raka (i njezine antigene), ali imuni odgovor nije dovoljno jak da uništi rak. Stanice raka mogu također ispuštati supstance koje imunološki sustav drže pod kontrolom. Kako bi se to prevladalo, znanstvenici su osmislili načine kako pomoći imunološkom sustavu da prepozna stanice raka i kako ojačati imuni odgovor koji bi uništio rak.

IMUNOLOŠKI SUSTAV
Imunološki sustav čine organi i stanice koji štite organizam od napada stranih mikroorganizama (virusa, bakterija, gljivica i parazita), njihovih kemijskih supstanci (toksina), kao i vlastitih izmijenjenih (npr. tumorske) i istrošenih stanica. Organi imunološkog sustava su koštana srž, timus i limfni čvorovi.

Razlikujemo dvije vrste imunosti:

1)    nespecifična, prirođena imunost

2)    specifična, stečena imunost, koja može biti stečena aktivno ili pasivno, te stečena umjetnim ili prirodnim putem:

a)      prirodno stečena:

I)                  pasivno - npr. antitijela majke koje novorođenče dobije majčinim mlijekom

II)               aktivno - npr. antitijela koja imunološki sustav proizvede i koja ostaju u tijelu nakon infekcije

b)    umjetno stečena:

I)                  pasivno - npr. unos gotovih proizvedenih antitijela, kako bi se spriječila infekcija ili trovanje (profilaksa - zmijski ujed, tetanus, bjesnoća)

II)               aktivno - npr. imunizacija (cijepljenje)
Prirođena imunost čini prvu liniju obrane organizma, postoji prije kontakta sa uzročnicima bolesti dok  se stečena imunost razvija tek u kontaktu sa uzročnicima bolesti, pa su potrebni  dani, tjedni ili mjeseci da bi se razvila. Ove dvije vrste imunosti se međusobno nadopunjavaju. Nespecifična imunost određuje vrstu nespecifičnog imunološkog odgovora, dok specifična imunost dalje usmjerava i pojačava nespecifičnu. Dakle nespecifična imunost je obrana organizma općenito, dok specifična brani organizma od određenog napadača.

Imunološki sustav je podijeljen na:

·        nespecifični, prirođeni

·        specifični, stečeni.

Na osnovu prirode imunološkog odgovora može se podijeliti i na:

·        humoralna imunost, čine je antitijela koja izlučju B limfociti i cirkulirajući efektorski proteini.

·        stanična imunost čine je T limfociti, fagociti i NK stanice

Zaštitu organizma čine:

Anatomske i fiziološke barijere opće (nespecifične) imunosti
Mali broj mikroorganizama može proći kroz kožu, jer se sastoji od stanica koje proizvode tvar koja spriječava naseljavanje mikroorganizama na koži.

Sluznica očiju, dišnog sustava, probavnog sustava, kao i urogenitalnog sustava može se u velikoj mjeri obraniti od mikroorganizama.

Efektorske stanice   imunološkog sustava
Sve stanice koje su odgovorne za imunitet se nazivaju leukociti, to su bijele krvne stanice. Svi leukociti su porijeklom od koštane srži i jetre fetusa, te se odavde šire u različite dijelove organizma, gdje se razvijaju i postaju specifične stanice. Svi leukociti u jednom organizmu surađuju jedni sa drugima u cilju obrane organizma. Od leukocita u nespecifičnom imunološkom sustav sudjeluju:

-          Stanice ubojice (engl. killer cells) - bitne su za virusne infekcije ali i za maligne procese
-          Mononuklearne stanice, su monociti i makrofagi. Monociti su mononuklearne fagocitne stanice, koje su u stanju razoriti određene mikroorganizme u tijelu. Makrofagi posjeduju receptore za antitijela koja se vežu za površinu stranih čestica i procesom koji se naziva opsonizacija, mjenjaju površinu patogena i čine ga podložnijim za proces fagocitoze.

-          Granulociti imaju nepravilni oblik, a još se nazivaju i polimorfnim nuklearnim leukocitima. granulocite  dijelimo na: neutrofilne granulocite (neutrofile),  eozinofilne granulocite (eozinofile) i bazofilne granulocite (bazofile).
 Limfociti predstavljaju veliku grupu stanica u specifičnom imunološkom sustavu. Limfociti se dalje dijele na: T stanice, tj. T limfocite (porijeklom iz timusa) B stanice, tj. B limfocite (porijeklom iz koštane srži)

Cirkulirajući efektorski proteini

Cirkulirajući efektorski proteini su humoralni faktori imuniteta prisutni u krvi i izvanstaničnoj tekućini koji napadaju uljeze. Oni pripadaju i specifičnoj i nespecifičnoj imunosti.

Citokini

Su različite kemijske tvari koje proizvode različite stanice organizma, a osnovna uloga im je u međustaničnom komuniciranju. Ovdje ubrajamo interferone i interleukine, dio su nespecifične imunosti.

Upalna reakcija
Upale je nespecifična obrambena reakcija na oštećenje tkiva fizičkim, kemijskim, biološkim agensima, sa zadatkom da se ukloni uzročnika upale i regenerira (ili reparira) oštećeno tkivo.

VRSTE IMUNOTERAPIJE U ONKOLOGIJI

Imunoterapija funkcionira na dva načina:
  • Aktivna imunoterapija stimulira osobni tjelesni imunitet u borbi protiv bolesti
  • Pasivna imunoterapija koristi komponente imunološkog sustava (kao što su antitijela) proizvedene u laboratoriju.
Postoje i druge vrste tretmana, koje nazivamo ciljana terapija ili biološka terapija, a usmjerene su na jednu vrstu stanica, nastojeći ne oštetiti druge stanice.

Aktivna imunoterapija
Specifična – cijepljenje

Ovdje se koriste tumorske stanice, kako bi ih imunološki sistem lakše prepoznao kao strane. Maligne stanice uzete od samog pacijenta ili iz tumora drugih pacijenata podvrgavaju se različitim postupcima kako bi se smanjio njihov zloćudni potencijal. Obično se kod infektivnih bolesti poput gripe cjepiva provode kao prevencija bolesti, no u slučaju malignih bolesti se cjepiva apliciraju nakon što je rak dijagnosticiran. Cjepiva protiv određenih vrsta virusa koji izazivaju rak kao HPV se također daju preventivno.
Nespecifična – BCG
U ovu skupinu ubrajamo supstance koje izravno potiču ili posredno pojačavaju imunološki odgovor. To se postiže nespecifičnim modifikatorima imunološkog odgovora.
Neki bakterije (BCG i derivati, suspenzije ubijenih Corynebacterium parvum) pokazuju tumoricidne osobine. Daju se uz ili bez tumorskih antigena, obično uz intenzivnu kemo– ili radioterapiju. Koriste se za rak mokraćnog mjehura


Pasivna imunoterapija
Pasivna imunoterapija koristi komponente imunološkog sustava proizvedene u laboratoriju. Citokini su molekule glikoproteina stanica imunološkog sustava. One reguliraju imunološki odgovor tijela na „napad“. Zajednički naziv interleukini podrazumijeva limfokine i monokine. Od interleukina klinički značaj imaju: interferon, interleukin 1 i 2, TNF, i hemotopoetski faktor rasta CSF. Također se koriste citotoksične stanice, ovoj grupi pripadaju NK (stanice ubojice)  stanice te TIL i LAK stanice. Oni se koriste za liječenje nekih tipova malignih bolesti krvi.   

Ciljana terapija
Ciljana terapija je relativno novi, ali izrazito učinkovit način liječenja raka. Ciljana terapija naziva se još i biološkom terapijom. Za razliku od citotoksične terapije, ciljana terapije inhibira identificirane tumor-specifične strukture i funkcionalne procese te tako uništava samo tumorske stanice. Stoga primjena bioloških lijekova nije povezana s nuspojavama karakterističnima za primjenu kemoterapije (gubitak kose, mučnina i povraćanje, smanjenje broja bijelih krvnih stanica).

Potencijalne mete za ove lijekove mogu biti unutar stanice i izvan stanice;

1.     Mete izvan stanica

-          Inhibitori metaloproteinaze – sprječavaju razaranje bazalne membrane – ključan proces u metastaziranju tumora

-          Inhibitori angiogeneze – sprječavaju nastanak krvnih žila unutar tumora te tako sprječavaju njegovo širenje i opskrbljivanje hranom

2.     Mete unutar stanice i na njezinoj površini
-          Inhibitori prijenosa signala - inhibiraju specifične enzime i receptore faktora rasta koji su uključeni u procese proliferacije tumorskih stanica. Ciljanim djelovanjem ovih lijekova zaustavljaju se stanični događaji rasta i umnožavanja tumorskih stanica i potiče se odumiranje tih stanica.

IMUNOTERAPIJA RAKA DOJKE

Trastuzumab (naziv lijeka Herceptin)  je monoklonsko antitjelo koje se primjenjuje kod pacijentica čiji tumori pokazuju visoku ekspresiju HER-2 bjelančevine (HER-2 3+). Inače je povećana ekspresija ove bjelančevine povezana sa lošijim prognozama zbog veće agresivnosti tumora. HER 2 bjelančevina transmembranski je receptor za epidermalni čimbenik rasta, pojavljuje se u 15 – 20% pacijentica. Herceptin povečava imunološki odgovor na tumor, blokira stanične faktore rasta i veže protutumorske lijekove, te kada prepozna tumorske stanice na njih odlaže prethodno vezane supstance. Prima se u infuziji ili kao injekcija kroz godinu dana, a često uz ostale oblike liječenja.

Lapatinib (naziv lijeka Tyverb)  koristi se u liječenju  raka dojke s prekomjernom ekspresijom HER2, koji se proširio izvan mjesta početnog tumora (uznapredovali ili metastatski tumor dojke). Lapatinib je mala molekula inhibitor dual-receptor-tirozinkinaze.  Tirozin kinaza je enzim koji  sudjeluje u mnogim staničnim funkcijama. Tyverb je razvijen  kao oralna terapija. Može usporiti ili zaustaviti rast stanica raka ili ih može ubiti. Tyverb se koristi za liječenje u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima.

Pertuzumab (naziv lijeka Perjeta) Pertuzumab je humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo proizvedeno u kulturi stanica sisavaca (stanice jajnika kineskog hrčka) tehnologijom rekombinantne DNK. Prima se u obliku infuzije kod liječenja HER 2 pozitivnog  raka dojke.Perjeta je indicirana za primjenu u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom u odraslih bolesnika s metastatskim ili lokalno recidivirajućim neoperabilnim  rakom dojke koji prethodno nisu primali anti-HER2 terapiju ni kemoterapiju za liječenje metastatske bolesti. Tokođer je indicirana za za neoadjuvantno liječenje odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim, upalnim ili rakom dojke u ranom stadiju s velikim rizikom od recidiva.
Everolimus (naziv lijeka Afinitor)  smanjuje opskrbu tumora krvlju te usporava rast i širenje stanica karcinoma. Koristi se za liječenje uznapredovalog raka dojke s pozitivnim hormonskim receptorom, u žena u postmenopauzi, u kojih drugo liječenje (tzv. “nesteroidnim inhibitorima aromataze”) više ne drži bolest pod nadzorom. Daje se zajedno s lijekom eksemestanom, steroidnim inhibitorom aromataze. 

Bevacizumab (naziv lijeka Avastin) je humanizirano monoklonsko protutijelo. Monoklonska protutijela su proteini koji ciljano prepoznaju i vezuju se na druge jedinstvene proteine u tijelu. Bevacizumab se selektivno veže na protein koji se zove humani krvožilni endotelni čimbenik rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), a nalazi se na ovojnici krvnih i limfnih žila u tijelu. VEGF uzrokuje rast krvnih žila u tumoru, koje opskrbljuju tumor hranjivim tvarima i kisikom. Kada se bevacizumab veže na VEGF, on onemogućuje normalno djelovanje VEGF-a. Rast tumora je onemogućen jer je blokiran rast krvnih žila koje tumoru dovode hranjive tvari i kisik.  Avastin se među ostalim primjenama koristi i za liječenje metastatskog raka dojke.