HORMONSKA (ENDOKRINA) TERAPIJA RAKA DOJKE

Neki tumori dojke, endometrija i prostate su hormonski ovisni. Dakle, određeni hormoni potiču rast i razvoj tih tumora. Do te spoznaje su liječnici došli već 1896. godine kada su primijetili da odstranjivanje jajnika kod žena s rakom dojke usporava rast i širenje raka. Hormonska terapija je vrlo učinkovita u liječenju te ima malu toksičnost.

Da bi mogla opisati vrste i mehanizme djelovanja hormonske terapije raka dojke moram prvo reći nešto o endokrinom sustavu i ženskim spolnim hormonima.

ENDOKRINI SUSTAV
 

Endokrini sustav usklađuje djelatnost različitih organa putem hormona, koje u krvnu struju otpuštaju specifične vrste stanica u žlijezdama s unutarnjim lučenjem (endokrine žlijezde). Hormoni iz krvne struje utječu na funkcije ciljnih tkiva. Hormoni mogu biti peptidi različitih veličina, steroidi (derivati kolesterola) ili derivati aminokiselina. Endokrine žlijezde su žlijezde s unutarnjim lučenjem, to su; hipotalamus, hipofiza, epifiza, štitna žlijezda, doštitne žlijezde, gušterača, nadbubrežna žlijezda, spolne žlijezde (jajnici i sjemenici).

Hipotalamus prima podražaje iz svih dijelova tijela te luči hormone koji potiču ili koče rad hipofize. Lučenjem hormona iz hipofize stimuliraju se druge endokrine žlijezde u tijelu na rad i time opet na lučenje hormona. Razina ovih hormona u krvi je opet podražaj za hipotalamus. Na taj način je reguliran čitav niz djelatnosti u našem organizmu.
 

ŽENSKI SPOLNI HORMONI

Ženski spolni hormoni su estrogen i progestron. Ove hormone luče jajnici. Lučenje hormona iz jajnika regulirano je hormonima iz hipofize -FSH (folikul stimulirajući hormon) i LH (luteinizirajući hormon) te ih zajedno zovemo gonadotropinima. Na vrhu hijerarhije izlučivanja hormona stoji jedan hormon iz hipotalamusa - Gn-RH, koji utječe na lučenje FSH i LH.
 

FIZIOLOŠKI UČINCI ESTROGENA I PROGESTRONA

Estrogen je bitan za razvoj većeg djela reproduktivnog aparata žene, kao i za njegovo održavanje tijekom života. Djelovanjem estrogena u endometriju (sluznica maternice) stimulira ponovni rast i razvoj sluznice, a u miometriju (mišićni sloj maternice) povećava mišićnu masu, u grliću maternice povećava lučenje količine vodenastog iscjetka, u dojkama potiče rast izvodnih kanala mliječnih žlijezda i u kostima ubrzava sazrijevanje koštanog tkiva.

 U fazi menstrualnog ciklusa, prije ovulacije, dominantni gonadotropin je FSH, a dominantni spolni hormoni jesu estrogeni. Ova se faza još naziva i folikularna ili estrogenska faza menstrualnog ciklusa. Koncentracije estrogena dosegnu svoj vrhunac oko 48 sati (oko 2 dana) prije ovulacije. Zanimljivo je kako povećanje estrogen tijekom cijele preovulatorne faze uzrokuje putem povratne sprege smanjivanje koncentracije FSH, dok istovremeno koncentracija LH stalno raste.

Folikularna faza obično traje 14 dana, ali bilo kakva varijabilnost u trajanju menstrualnog ciklusa uzrokovana je promjenjivim trajanjem upravo folikularne faze, ona počinje prvog dana krvarenja, dakle dok se ljušti endometrij, u jajniku već počinje dozrijevati novo jajašce.

Progestron u endometriu   djeluje na već "pripremljenu" sluznicu na koju je djelovao estrogen tako da ona ima jače izraženu sekretornu funkciju, u miometriju smanjuje čestoću pojavljivanja kontrakcija mišića, u grliću maternice  sekret koji je bio vodenast i obilan postaje gust i oskudan, dok u dojkama  potiče rast žljezdanog tkiva.

Ovulacija se događa 15. dana ciklusa kao odgovor na nagli porast LH 24 sata prije same ovulacije. Ovulacija se odnosi na proces izbacivanja jajne stanice, još u procesu dozrijevanja. Jajna stanica dospijeva u jajovod gdje će biti oplođena. Mala cistična tvorba iz koje je izašlo jajašce prolazi promjene te se transformira u hormonski aktivnu strukturu tzv. žuto tijelo.

Nakon što je nastalo pod njegovim utjecajem, LH nastavlja podržavati postojanje žutog tijela. Glavni hormon kojeg izlučuje žuto tijelo jest progesteron. Iz istih razloga postovulatorna faza naziva se još i lutealna ili progesteronska faza. Tijekom postovulatorne faze koncentracija LH počinje padati dok istovremeno bilježimo stalni rast FSH. Ako ne dođe do oplodnje jajašca, žuto tijelo ubrzo počinje propadati. Progesteron je povezan s povećanjem bazalne temperature za 0.2 - 0.5°C,  što nastupa odmah nakon ovulacije i traje većim dijelom luteinske faze.

HORMONSKA TERAPIJA RAKA DOJKE
 

Oko 60% karcinoma dojke hormonski je ovisno. Hormonska ovisnost karcinoma dojke povoljan je prognostički čimbenik ne samo zbog mogućnosti primanja hormonske terapije nego i stoga što takvi karcinomi imaju kasniju pojavu lokalnog recidiva ili metastaza u usporedbi s onim koji nisu hormonski ovisni i metastaze se pojavljuju na mjestima gdje ih je lakše liječiti.

Postoje dvije vrste hormonske terapije:

            - aditivna terapija i

            - ablativna terapija.

Aditivna terapija

Kompetitivna terapija (selektivni modulatori estrogenskih receptora)

Najpoznatiji predstavnik kompetitivne terapije je tamoxifen. Tamoxifen blokira učinak estrogena  jer se veže za receptore (prihvatna mjesta) za estrogen na stanicama raka dojke. Zbog toga je onemogućeno vezanje estrogena na tumorske stanice te “prijenos signala” za njihov rast. Uostalom inhibira čimbenike koji potiču rast i potiče oslobađanje čimbenika koji inhibiraju rast tumorskih stanica. Učinak vezanja tamoxifena na estrogenske receptore je različit ovisno o tkivu, dok u tkivu dojke ima antiestrogenski učinak će u kostima i endometriju imati estrogenski učinak. Osim pozitivnog učinka na rak dojke ima i utjecaj na smanjenje razine kolesterola i očuvanje gustoće kostiju. Negativni učinci su napadaji vrućice, povećanje rizika oboljenja od karcinoma endometrija i vjerojatnosti tromboemboličkih incidenata (ugrušak krvi koji venskim putem dospijeva u organe), poremećaji vida i izazivanje edema. Koriste se kod žena prije ili poslije menopauze koje imaju rak dojke s pozitivnim hormonskim receptorima.

Aromatazni inhibitori i inaktivatori

 

Ovi lijekovi smanjuju razinu estrogena koji se u tijelu stvara nakon menopauze. Glavni izvor estrogena nakon menopauze je pretvorba androstendiona (muški spolni hormon koji luči nadbubrežna žlijezda) u estrogen. Aromataza je glavni enzim u toj pretvorbi, a najviše ga ima u masnom tkivu i jetri. Ovi lijekovi se vežu na vezna mjesta na aromatazi, što rezultira nemogućnošću sinteze estrogena. Postoje dvije podskupine ovih lijekova nesteroidni inhibitori aromataze i steroidni inaktivatori aromataze.

1)    Nesteroidni inhibitori aromataze – stvaraju reverzibilnu (povratnu) reakciju spajanja inhibitora s aromatazom nekovalentnom vezom. Najvažniji predstavnici su anastrozol i letrozol, oba lijeka se obično dobro podnose i nemaju androgeni učinak (pojačana dlakavost, akne). Važnije nuspojave su mučnina, malaksalost, napadaji vrućice, bolovi u kostima i mišićima, periferni edemi, porast tjelesne mase i osteoporoza (smanjena gustoća kosti).

2)    Steroidni inaktivatori aromataze – stvaraju ireverzibilnu (nepovratnu) inaktivaciju aromataze tako da se na aktivno mjesto vežu kovalentnom vezom. Najvažniji predstavnik je eksemestan koji može imati androgeni učinak i također se dobro podnosi. Od nuspojava bih istaknula napadaje vrućine, mučninu, malaksalost, pojačano znojenje, periferni edem, porast tjelesne mase i glavobolju. Pozitivni učinci su snižavanje razine kolesterola, a učinak na koštanu gustoću nije definiran.

Koriste se samo u žena koje su u menopauzi i imaju uznapredovali ili metastatski rak dojke s pozitivnim hormonskim receptorima.

Regulatori uništavanja receptora estrogena

Predstavnik ove skupine lijekova je fulvestrant. Djelovanje, ovaj lijek, postiže uništavanjem receptora estrogena. Bez tih receptora estrogen se ne može vezati na stanice i poticati ih na rast. Lijek je koristan u slučaju da tumor više ne reagira na tamoxifen. Daje se intravenozno, jednom mjesečno. Glavne nuspojave su valovi vrućine i blaga mučnina. Dobivaju ga žene koje su prošle menopauzu, te im tumori više ne reagiraju na tamoksifen.

Gestagen

Predstavnik ove terapije je gestagen.  Najvažniji predstavnici gestagena su megastrol i medroksiprogestron. Mehanizmi djelovanja su;

-         smanjuje oslobađanje LH i FSH, što rezultira smanjenjem sinteze estrogena,

-         potiče pretvorbu estradiola (spolni hormon) u manje aktivan estriol i

-         posredno smanjuje količinu estrogena smanjujući stvaranje prethodnika androgena u nadbubrežnoj žlijezdi.

Upotrebljava se kod liječenja hormonski ovisnog raka dojke kad druge vrste hormonske terapije nisu učinkovite. Neželjene posljedice su porast tjelesne mase, edemi, povećanje mogućnosti za tromboemboličke incidente i supresija produkcije steroida u nadbubrežnoj žlijezdi.

Ablativna terapija

Ablativna terapija ili uklanjanje / potiskivanje funkcije jajnika vrlo je učinkovit način snižavanja razine estrogena u žena prije menopauze. Može se provesti u liječenju žena koje imaju rak dojke pozitivan na hormonske receptore.

Tri su glavna načina da se to postigne:

1.     Uklanjanje jajnika kirurškim putem.

2.     Zračenje jajnika - time se zaustavlja njihova sposobnost proizvodnje estrogena jednako učinkovito kao i kirurškim odstranjivanjem.

3.     LHRH – agonisti - lijekova koji preko središnjeg živčanog sustava prenose signal za prestankom proizvodnje estrogena u jajnicima. Ovi lijekovi su sintetički spojevi čija biokemijska struktura nalikuje hormonima koje proizvodi hipotalamus. Rezultat je gotovo potpuni prestanak izlučivanja  LH i FSH, zbog smanjenja broja receptora za LHRH na hipofizi, pa u konačnici i prestanka proizvodnje estrogena i progestrona u jajnicima. Najvažniji predstavnici su goserelin i leuprolid (lupron) koji se primaju kao mjesečna ili tromjesečna potkožna injekcija.

Potiskivanje funkcije jajnika može uzrokovati jednake nuspojave kao i menopauza. Neke su od tih nuspojava valunzi, suhoća rodnice i slabije kosti, a mogu se pojaviti i smanjena želja za intimnošću, glavobolje i malaksalost.

IMUNOTERAPIJA U LIJEČENJU RAKA DOJKE

Svako liječenje, a pogotovo onkološko se pokušava provesti na način da bude što učinkovitije, što selektivnije i  što je manje moguće toksično. Dobro poznavanje biologije i funkcioniranja tumorskih stanica omogućava ciljano djelovanje terapije  na određena mjesta u procesu rasta, razvoja i širenja tumora.

Ponekad imunološki sustav prepoznaje stanicu raka (i njezine antigene), ali imuni odgovor nije dovoljno jak da uništi rak. Stanice raka mogu također ispuštati supstance koje imunološki sustav drže pod kontrolom. Kako bi se to prevladalo, znanstvenici su osmislili načine kako pomoći imunološkom sustavu da prepozna stanice raka i kako ojačati imuni odgovor koji bi uništio rak.

IMUNOLOŠKI SUSTAV

Imunološki sustav čine organi i stanice koji štite organizam od napada stranih mikroorganizama (virusa, bakterija, gljivica i parazita), njihovih kemijskih supstanci (toksina), kao i vlastitih izmijenjenih (npr. tumorske) i istrošenih stanica. Organi imunološkog sustava su koštana srž, timus i limfni čvorovi.

Razlikujemo dvije vrste imunosti:

1)    nespecifična, prirođena imunost

2)    specifična, stečena imunost, koja može biti stečena aktivno ili pasivno, te stečena umjetnim ili prirodnim putem:

a)      prirodno stečena:

I)                  pasivno - npr. antitijela majke koje novorođenče dobije majčinim mlijekom

II)               aktivno - npr. antitijela koja imunološki sustav proizvede i koja ostaju u tijelu nakon infekcije

b)    umjetno stečena:

I)                  pasivno - npr. unos gotovih proizvedenih antitijela, kako bi se spriječila infekcija ili trovanje (profilaksa - zmijski ujed, tetanus, bjesnoća)

II)               aktivno - npr. imunizacija (cijepljenje)

Prirođena imunost čini prvu liniju obrane organizma, postoji prije kontakta sa uzročnicima bolesti dok  se stečena imunost razvija tek u kontaktu sa uzročnicima bolesti, pa su potrebni  dani, tjedni ili mjeseci da bi se razvila. Ove dvije vrste imunosti se međusobno nadopunjavaju. Nespecifična imunost određuje vrstu nespecifičnog imunološkog odgovora, dok specifična imunost dalje usmjerava i pojačava nespecifičnu. Dakle nespecifična imunost je obrana organizma općenito, dok specifična brani organizma od određenog napadača.

Imunološki sustav je podijeljen na:

·        nespecifični, prirođeni

·        specifični, stečeni.

Na osnovu prirode imunološkog odgovora može se podijeliti i na:

·        humoralna imunost, čine je antitijela koja izlučju B limfociti i cirkulirajući efektorski proteini.

·        stanična imunost čine je T limfociti, fagociti i NK stanice

Zaštitu organizma čine:

Anatomske i fiziološke barijere opće (nespecifične) imunosti

Mali broj mikroorganizama može proći kroz kožu, jer se sastoji od stanica koje proizvode tvar koja spriječava naseljavanje mikroorganizama na koži.

Sluznica očiju, dišnog sustava, probavnog sustava, kao i urogenitalnog sustava može se u velikoj mjeri obraniti od mikroorganizama.

Efektorske stanice   imunološkog sustava

Sve stanice koje su odgovorne za imunitet se nazivaju leukociti, to su bijele krvne stanice. Svi leukociti su porijeklom od koštane srži i jetre fetusa, te se odavde šire u različite dijelove organizma, gdje se razvijaju i postaju specifične stanice. Svi leukociti u jednom organizmu surađuju jedni sa drugima u cilju obrane organizma. Od leukocita u nespecifičnom imunološkom sustav sudjeluju:

-          Stanice ubojice (engl. killer cells) - bitne su za virusne infekcije ali i za maligne procese

-          Mononuklearne stanice, su monociti i makrofagi. Monociti su mononuklearne fagocitne stanice, koje su u stanju razoriti određene mikroorganizme u tijelu. Makrofagi posjeduju receptore za antitijela koja se vežu za površinu stranih čestica i procesom koji se naziva opsonizacija, mjenjaju površinu patogena i čine ga podložnijim za proces fagocitoze.

-          Granulociti imaju nepravilni oblik, a još se nazivaju i polimorfnim nuklearnim leukocitima. granulocite  dijelimo na: neutrofilne granulocite (neutrofile),  eozinofilne granulocite (eozinofile) i bazofilne granulocite (bazofile).

 Limfociti predstavljaju veliku grupu stanica u specifičnom imunološkom sustavu. Limfociti se dalje dijele na: T stanice, tj. T limfocite (porijeklom iz timusa) B stanice, tj. B limfocite (porijeklom iz koštane srži)

Cirkulirajući efektorski proteini

Cirkulirajući efektorski proteini su humoralni faktori imuniteta prisutni u krvi i izvanstaničnoj tekućini koji napadaju uljeze. Oni pripadaju i specifičnoj i nespecifičnoj imunosti.

Citokini

Su različite kemijske tvari koje proizvode različite stanice organizma, a osnovna uloga im je u međustaničnom komuniciranju. Ovdje ubrajamo interferone i interleukine, dio su nespecifične imunosti.

Upalna reakcija

Upale je nespecifična obrambena reakcija na oštećenje tkiva fizičkim, kemijskim, biološkim agensima, sa zadatkom da se ukloni uzročnika upale i regenerira (ili reparira) oštećeno tkivo.

VRSTE IMUNOTERAPIJE U ONKOLOGIJI

Imunoterapija funkcionira na dva načina:

• Aktivna imunoterapija stimulira osobni tjelesni imunitet u borbi protiv bolesti
• Pasivna imunoterapija koristi komponente imunološkog sustava (kao što su antitijela) proizvedene u laboratoriju.

Postoje i druge vrste tretmana, koje nazivamo ciljana terapija ili biološka terapija, a usmjerene su na jednu vrstu stanica, nastojeći ne oštetiti druge stanice.

Aktivna imunoterapija

Specifična – cijepljenje

Ovdje se koriste tumorske stanice, kako bi ih imunološki sistem lakše prepoznao kao strane. Maligne stanice uzete od samog pacijenta ili iz tumora drugih pacijenata podvrgavaju se različitim postupcima kako bi se smanjio njihov zloćudni potencijal. Obično se kod infektivnih bolesti poput gripe cjepiva provode kao prevencija bolesti, no u slučaju malignih bolesti se cjepiva apliciraju nakon što je rak dijagnosticiran. Cjepiva protiv određenih vrsta virusa koji izazivaju rak kao HPV se također daju preventivno.

Nespecifična – BCG

U ovu skupinu ubrajamo supstance koje izravno potiču ili posredno pojačavaju imunološki odgovor. To se postiže nespecifičnim modifikatorima imunološkog odgovora.

Neki bakterije (BCG i derivati, suspenzije ubijenih Corynebacterium parvum) pokazuju tumoricidne osobine. Daju se uz ili bez tumorskih antigena, obično uz intenzivnu kemo– ili radioterapiju. Koriste se za rak mokraćnog mjehura

Pasivna imunoterapija

Pasivna imunoterapija koristi komponente imunološkog sustava proizvedene u laboratoriju. Citokini su molekule glikoproteina stanica imunološkog sustava. One reguliraju imunološki odgovor tijela na „napad“. Zajednički naziv interleukini podrazumijeva limfokine i monokine. Od interleukina klinički značaj imaju: interferon, interleukin 1 i 2, TNF, i hemotopoetski faktor rasta CSF. Također se koriste citotoksične stanice, ovoj grupi pripadaju NK (stanice ubojice)  stanice te TIL i LAK stanice. Oni se koriste za liječenje nekih tipova malignih bolesti krvi.   

Ciljana terapija

Ciljana terapija je relativno novi, ali izrazito učinkovit način liječenja raka. Ciljana terapija naziva se još i biološkom terapijom. Za razliku od citotoksične terapije, ciljana terapije inhibira identificirane tumor-specifične strukture i funkcionalne procese te tako uništava samo tumorske stanice. Stoga primjena bioloških lijekova nije povezana s nuspojavama karakterističnima za primjenu kemoterapije (gubitak kose, mučnina i povraćanje, smanjenje broja bijelih krvnih stanica).

Potencijalne mete za ove lijekove mogu biti unutar stanice i izvan stanice;

1.     Mete izvan stanica

-          Inhibitori metaloproteinaze – sprječavaju razaranje bazalne membrane – ključan proces u metastaziranju tumora

-          Inhibitori angiogeneze – sprječavaju nastanak krvnih žila unutar tumora te tako sprječavaju njegovo širenje i opskrbljivanje hranom

2.     Mete unutar stanice i na njezinoj površini

-          Inhibitori prijenosa signala - inhibiraju specifične enzime i receptore faktora rasta koji su uključeni u procese proliferacije tumorskih stanica. Ciljanim djelovanjem ovih lijekova zaustavljaju se stanični događaji rasta i umnožavanja tumorskih stanica i potiče se odumiranje tih stanica.

IMUNOTERAPIJA RAKA DOJKE

Trastuzumab (naziv lijeka Herceptin)  je monoklonsko antitjelo koje se primjenjuje kod pacijentica čiji tumori pokazuju visoku ekspresiju HER-2 bjelančevine (HER-2 3+). Inače je povećana ekspresija ove bjelančevine povezana sa lošijim prognozama zbog veće agresivnosti tumora. HER 2 bjelančevina transmembranski je receptor za epidermalni čimbenik rasta, pojavljuje se u 15 – 20% pacijentica. Herceptin povečava imunološki odgovor na tumor, blokira stanične faktore rasta i veže protutumorske lijekove, te kada prepozna tumorske stanice na njih odlaže prethodno vezane supstance. Prima se u infuziji ili kao injekcija kroz godinu dana, a često uz ostale oblike liječenja.

Lapatinib (naziv lijeka Tyverb)  koristi se u liječenju  raka dojke s prekomjernom ekspresijom HER2, koji se proširio izvan mjesta početnog tumora (uznapredovali ili metastatski tumor dojke). Lapatinib je mala molekula inhibitor dual-receptor-tirozinkinaze.  Tirozin kinaza je enzim koji  sudjeluje u mnogim staničnim funkcijama. Tyverb je razvijen  kao oralna terapija. Može usporiti ili zaustaviti rast stanica raka ili ih može ubiti. Tyverb se koristi za liječenje u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima.

Pertuzumab (naziv lijeka Perjeta) Pertuzumab je humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo proizvedeno u kulturi stanica sisavaca (stanice jajnika kineskog hrčka) tehnologijom rekombinantne DNK. Prima se u obliku infuzije kod liječenja HER 2 pozitivnog  raka dojke.Perjeta je indicirana za primjenu u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom u odraslih bolesnika s metastatskim ili lokalno recidivirajućim neoperabilnim  rakom dojke koji prethodno nisu primali anti-HER2 terapiju ni kemoterapiju za liječenje metastatske bolesti. Tokođer je indicirana za za neoadjuvantno liječenje odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim, upalnim ili rakom dojke u ranom stadiju s velikim rizikom od recidiva.

Everolimus (naziv lijeka Afinitor)  smanjuje opskrbu tumora krvlju te usporava rast i širenje stanica karcinoma. Koristi se za liječenje uznapredovalog raka dojke s pozitivnim hormonskim receptorom, u žena u postmenopauzi, u kojih drugo liječenje (tzv. “nesteroidnim inhibitorima aromataze”) više ne drži bolest pod nadzorom. Daje se zajedno s lijekom eksemestanom, steroidnim inhibitorom aromataze. 

Bevacizumab (naziv lijeka Avastin) je humanizirano monoklonsko protutijelo. Monoklonska protutijela su proteini koji ciljano prepoznaju i vezuju se na druge jedinstvene proteine u tijelu. Bevacizumab se selektivno veže na protein koji se zove humani krvožilni endotelni čimbenik rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), a nalazi se na ovojnici krvnih i limfnih žila u tijelu. VEGF uzrokuje rast krvnih žila u tumoru, koje opskrbljuju tumor hranjivim tvarima i kisikom. Kada se bevacizumab veže na VEGF, on onemogućuje normalno djelovanje VEGF-a. Rast tumora je onemogućen jer je blokiran rast krvnih žila koje tumoru dovode hranjive tvari i kisik.  Avastin se među ostalim primjenama koristi i za liječenje metastatskog raka dojke. 

KEMOTERAPIJA III dio

NUSPOJAVE KEMOTERAPIJE

Osim na tumorske, kemoterapija djeluje i na zdrave stanice u organizmu, osobito na one koje se najbrže dijele. Pa tako kemoterapija napada i stanice sluznice probavnog trakta, koštane srži, spolne stanice i stanice korijena kose, te uzrokuje nuspojave.

Opće nuspojave, s obzirom na vrijeme javljanja, dijelimo na akutne (za vrijeme kemoterapije i još nekoliko sljedećih dana) i kronične (mogu trajati cijelo razdoblje liječenja kemoterapijom). Moguće su i kasne odnosno trajne posljedice liječenja kemoterapijom.

Akutne su: mučnina, povraćanje, povišena temperatura, bolovi, alergijske reakcije. Akutne nuspojave se mogu pojaviti još za vrijeme primanja kemoterapije pa čak do 24 sata poslije, a obično prestaju za nekoliko dana.

Nekoliko dana do nekoliko tjedana nakon primjene citostatika, mogu se javiti kronične nuspojave kao posljedica oštećenja zdravih stanica u organizmu. To je, prije svega, oštećenje koštane srži s umorom i općom slabosti, sklonost infekcijama i krvarenju. Najčešće nuspojave vezane uz probavni sustav jesu: upala sluznice usne šupljine (stomatitis ili mukozitis) s ranicama u ustima, upala sluznice jednjaka, želuca i crijeva, bolovi u trbuhu, proljev, zatvor. Gubitak kose je česta nuspojava kemoterapije. Ove nuspojave, javljaju se nekoliko dana ili tjedana nakon primanja prvog ciklusa terapije ili tek na polovici liječenja, a prestaju neko vrijeme po završetku liječenja.

Trajne posljedice kemoterapije mogu se javiti još za vrijeme liječenja kao i kasnije. Moguć je trajni učinak na plodnost. Kemoterapija trajno oslabljuje naš imunitet. Citostatici djeluju i na zdrave stanice u organizmu, pa na njih mogu imati kancerogeni učinak. Rizik nastanka sekundarnog tumora ovisi o vrsti i dozi citostatika ali i o predispozicijama pacijenta (genske sklonosti, dob itd.). Kao sekundarni tumori se najčešće pojavljuju nelimfatična leukemija, karcinom mokraćnog mjehura i sarkom na kostima.

 Popratne pojave kemoterapije mogu biti neugodne, ali se uvijek moraju promatrati naspram koristi – uništavanje tumorskih stanica. Na kemoterapiju pokušajte gledati kao na liječenje i na citostatike kao na lijek. Neke nuspojave mogu se predvidjeti i postoje djelotvorni lijekovi kojima se mogu ublažiti ili otkloniti. Najčešće se koriste lijekovi protiv mučnine i povraćanja (antiemetici), u obliku injekcija, čepića ili tableta, te tzv. faktori rasta, specijalne bjelančevine koje se normalno stvaraju u tijelu, a danas se proizvode u laboratoriju: granulocitni faktor rasta potiče stvaranje leukocita i time smanjuje rizik od infekcije, a drugi faktor rasta - eritropoetin potiče stvaranje eritrocita, čime ublažava simptome slabokrvnosti i potrebu za transfuzijama krvi.

Ponekad pacijenti misle da kemoterapija nije efikasna ako nemaju nuspojava ili, ako imaju nuspojave, da je kemoterapija djelotvornija. To je potpuno netočno, jer nuspojave jako variraju od osobe do osobe i od lijeka do lijeka, i uopće nisu znak da li su citostatici djelotvorni ili ne.

Psihičko zdravlje pacijenta je za vrijeme kemoterapije vrlo važno. Strah od bolesti, neugoda koju prouzrokuje kemoterapija i drugi privatni problemi s kojima se moramo nositi, utječu negativno na našu psihu. Stalna zabrinutost ili depresija čine naš organizam još slabijim, pa su i nuspojave izraženije. Zato je važno da o svemu pričate s nekim iz obitelji, prijateljima ili potražite psihološku pomoć. S druge strane morate svog onkologa obavijestiti o nuspojavama koje imate kako bi se one mogle ublažiti.

 Oštećenje funkcije spolnih žlijezda

Uobičajena nuspojava kemoterapije u mlađih žena je promjena u menstrualnom ciklusu. Moguća je pojava preuranjene menopauze i neplodnost. Određene vrste kemoterapije to izazivaju u većoj mjeri a neke u manjoj. Što je žena koja prima kemoterapiju starija, to je veća vjerojatnost pojave menopauze i neplodnosti. Ove pojave mogu dovesti i do rapidnog propadanja kostiju – osteoporoze. Kako bi se prevenirala ili izliječila osteoporoza, mogu se uzimati lijekovi, o tome će biti riječi u drugom postu.

Ako još želite djecu a zbog bolesti morate primati kemoterapiju, razgovarajte o tome sa svojim onkologom. Iako se kod mlađih žena, nakon završetka terapija, povrati funkcioniranje jajnika, postoji i mogućnost trajnog oštećenja, ali samo kod nekih citostatika. Takve ne željene, trajne posljedice moguće je spriječiti određenim hormonskim terapijama.

Tijekom kemoterapije ne biste smjeli zatrudnjeti. U prvom tromjesečju trudnoće, kemoterapija može naštetiti plodu. Zbog toga je važno da žene koje još nisu prošle menopauzu, a seksualno su aktivne, koriste metode za kontrolu začeća (kondom ili dijafragma). Nakon završetka terapije nema kontraindikacija za trudnoću, ali tijekom primanja kemoterapije je trudnoća vrlo rizična.

Oštećenje koštane srži

U koštanoj srži se nalaze matične stanice svih glavnih krvnih stanica (leukociti, eritrociti i trombociti). Stanice koštane srži se brzo dijele i zato su vrlo pogodne za djelovanje citostatika. Nažalost skoro svaki kemoterapijski lijek izaziva supresiju koštane srži, što rezultira niskim vrijednostima staničnih elemenata u krvi tj. leukopenijom, trombocitopenijom, anemijom i granulocitopenijom. Jednom tjedno treba kontrolirati krvnu sliku kako bi se na vrijeme poduzele određene mjere ako dođe do izrazitijeg smanjenja broja stanica u krvi. Krvna slika najizrazitije slabi između drugog i trećeg tjedna nakon kemoterapije, a potom se brzo oporavlja. Izraženija je samo kod nekih osoba i češća kod bolesnica koje su primile velik broj kemoterapija. Daljnja kemoterapija ne smije se primiti prije oporavka krvne slike.

 Anemija: Smanjuje se stvaranje eritrocita u koštanoj srži uz posljedično smanjenje u krvi. Eritrociti prenose kisik pa se njihov nedostatak manifestira kao umor, slabost, kratak dah, glavobolja i sl. U slučaju izrazitog manjka potrebna je transfuzija, ali vrlo rijetko. Ako otprije ne postoji manjak željeza, preparati željeza neće pomoći i nema potrebe uzimati ih.

Leukocitopenija: Povećava sklonost organizma  infekcijama zbog smanjenog broja leukocita u krvi – bijelih krvnih stanica imunološkog sustava. Najčešći izvor infekcije su prehlađene osobe s kojima pacijent dolazi u kontakt i bakterije koje se normalno nalaze na tijelu, a koje oslabljeni organizam ne može svladati kao inače. U slučaju izrazitog pada mogu se dati lijekovi koji potiču stvaranje leukocita u koštanoj srži.

Neutropenija ili granulocitopenija : Riječ je o smanjenju broja neutrofila (granulocita). Neutrofili predstavljaju glavnu obranu organizma od bakterijskih i gljivičnih infekcija.  Ako je izrazita, jako povećava rizik i težinu bakterijskih i gljivičnih infekcija.

Kako si pomoći?

Često prati ruke i dobro se oprati nakon velike nužde. Kupati se ili tuširati svakodnevno i brisati nježnim ručnicima. Njegovati usnu šupljinu. Ne rezati kožicu oko noktiju. Nositi zaštitne rukavice tijekom čišćenja, vrtlarenja i sl. Čuvati se ozljeda. Izbjegavati osobe od kojih se može zaraziti, mjesta krcata ljudima, osobito zatvorene prostore, kontakt sa životinjama i njihovim nastambama i ustajalom vodom. Ne jesti sirovo meso, ribu, morske plodove ili jaja. Voditi računa o uravnoteženoj prehrani, jesti dosta svježeg povrća i voća. Konzumirati bobičasto voće poput aronije i  borovnice. Ne cijepiti se bez savjeta s liječnikom. Javiti se liječniku u slučaju nekih od sljedećih simptoma: temperatura veća od 38°C, tresavica, znojenje; učestalo i otežano mokrenje ili pečenje kod mokrenja; jači kašalj ili grlobolja; iscjedak iz rodnice; otok, crvenilo i napetost oko rane ili bilo gdje na tijelu; bol ili pritisak u području sinusa ili uha; glavobolja.

Problemi zgrušavanja krvi - trombocitopenija

Dolazi i do smanjena stvaranja trombocita u koštanoj srži i posljedično njihova broja u krvi. Posljedica je sklonost krvarenju. Izuzetno rijetko padaju na vrlo niske vrijednosti kad je potrebna transfuzija. Liječniku se treba javiti ako se primijeti neki od sljedećih znakova: modrice, crvene točkice po koži, ružičasta ili crvena mokraća, crna ili krvava stolica, krvarenje iz desni ili nosa, krvarenje iz rodnice ili dugotrajna i obilna menstruacija, glavobolja ili smetnje vida te osjećaj topline ili vrućine u ruci ili nozi.

 Kako si pomoći?

Ne uzimati lijekove koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu (Andol, Aspirin i sl.) i alkoholna pića, koristiti mekane četkice za zube, ne ispuhivati nos suviše energično i paziti se ozljeda. Matični sok od aronije prirodno podiže trombocite.

 Toksični učinak na unutarnje organe

Toksičan učinak na organe je specifična nuspojava i ovisi o vrsti citostatika tako je npr. oštećenje srca vezano uz antracikline, jetre - lomustin, L-asparaginaza, pluća - bleomicin, busulfan, mokraćnih organa - cisplatin, ifosfamid i sluha - cisplatin.

Srčani poremećaji mogu varirati od prolaznih promjena na EKG-u do zatajenja srca. Ovaj problem je izraženiji kod srčanih bolesnika. Za vrijeme liječenja je potrebno kontrolirati funkciju srca.  U nekih pacijenata oštećenja srca sporo se razvijaju, simptomi uopće nisu vidljivi ili pak se počinju javljati mjesecima ili godinama nakon liječenja.

Stupnjevi oštećenja bubrega mogu biti različiti od povećanja vrijednosti kreatinina do ireverzibilnih oštećenja koja zahtijevaju dijalizu. Neke vrste citostatika mogu osim na bubrege toksično djelovati i na mjehur pa je, ako ih se prima, potrebno prije svake kemoterapije skupljati mokraću kroz 24 sata te napraviti mokraćne i krvne testove kojima se kontrolira bubrežna funkcija.

Kako si pomoći?

Nakon primanja obojenih lijekova i mokraća će biti obojena dok se lijek izlučuje iz organizma, što je normalno. Uvijek, a osobito nakon kemoterapije, treba piti što više tekućine. Liječnika treba obavijestiti ako se osjeti bol ili pečenje kod mokrenja, učestalo mokrenje ili vidne primjese krvi u mokraći. Pacijent sam može smanjiti tjelesno opterećenje, zdravo se hraniti i ukoliko je moguće lagano vježbati. Svježe voće i povrće ima određeni detoksičan učinak što može smanjiti nuspojavu kemoterapije, zato je svježa prehrana važna i ubiti nema namirnice koju ne biste smjeli jesti. Ciklu, mrkvu i bobičasto voće poput aronije i brusnice biste svakako trebali imati na jelovniku, mada neki tvrde da citrusi smanjuju djelovanje terapije,  osobno to ne mogu potvrditi niti negirati. Postoje lijekovi s kojima se ne preporuča jesti/piti grejp i gospinu travu. No budite oprezni s pripravcima (ekstrakti, tablete i sl) za detoksikaciju da ne bi umanjili učinak terapije na tumor. Svakako preporučujem da pažljivo pročitate uputu o lijeku i upitate liječnika i/ili medicinsku sestru za eventualna ograničenja u prehrani.

Mučnina i povraćanje

To su najčešće neželjene posljedice kemoterapije. Pojavljuju se zbog stimulacije receptora za povraćanje u središnjem živčanom sustavu i probavnom sustavu. Tegobe su obično kratkotrajne, a mogu se javiti odmah nakon ili još za vrijeme primanja kemoterapije pa čak i još 24 sata poslije. Iako većina citostatika uzrokuje mučninu i povraćanje, to svojstvo nije kod svih jednako izraženo. Emetogeni je učinak, dakle sklonost izazivanja mučnine i povraćanja, najizraženiji kod cisplatina, a nešto manje kod ciklofosfamida i karboplatina. Osim vrste lijeka veliku ulogu igra i sam pacijent, pa tako žene, mladi i ljudi skloniji bolesti putovanja kao i oni koji su prijašnju kemoterapiju loše podnosili, imaju veću sklonost ovoj nuspojavi.

Danas postoje mnogi lijekovi kojima se mogu ukloniti ili znatno smanjiti, pa ako osjetite ovu nuspojavu o tome obavijestite svog liječnika. Od medikamente terapije na raspolaganju nam je nekoliko skupina lijekova. Njihovo se djelovanje temelji na kočenju refleksa povraćanja djelovanjem na različite neurotransmiterske putove prijenosa pobudnih podražaja. Kod povraćanja je učinkovitije uzeti čepić umjesto tablete, a kod izrazitijih tegoba može i u injekciji.

Kako si pomoći?

 -   Piti mnogo tekućine, često, u malim obrocima. Piti barem jedan sat prije ili poslije obroka, a ne uz obrok. Piti biljne čajeve, zeleni čaj, crveni čaj itd., hladne i nezaslađene voćne sokove, a ne gazirane.

-   Jesti i piti polagano. Jesti više manjih obroka.

- Izbjegavati toplu hranu zbog jačeg mirisa i okusa, slatku, masnu, prženu i jače začinjenu hranu.

-   Dobro sažvakati hranu da bi se olakšala probava. Prije kemoterapije uzeti lagani obrok, a ako mučnina nastupa već tijekom kemoterapije, izbjegavati hranu sat prije terapije.

-    Poslije obroka se odmarati, ali ne leći barem dva sata nakon obroka.

-  Ako je najizraženija jutarnja mučnina, pojesti suhu hranu prije ustajanja, npr. žitarice, tost i sl.

-  Uzeti tvrdi bombon ili pepermint (ako nema problema sa sluznicom usne šupljine).

-  Ne nositi odjeću koja sapinje trbuh. Uz osjećaj mučnine disati duboko i polako.

-  Izbjegavati mirise koji smetaju, ne se zadržavati u kuhinji gdje se priprema hrana.

-  Okupirati pažnju gledanjem televizora, razgovorom, slušanjem glazbe i sl.

Ispadanje kose

Kosa obično ispadne za nekoliko tjedana od početka kemoterapije, prije ispadanja može se osjetiti nelagoda u korijenu kose. Najčešće opsežnije ispada nakon pranja. Zapravo, mogu se gubiti dlačice po cijelom tijelu, čak i obrve i trepavice. Nakon završetka kemoterapije kosa ponovno naraste, katkad drukčije boje ili kvalitete.

Kako si pomoći?

 Prije ispadanja kose, dakle najbolje prije prve kemoterapije, kratko se ošišati a za njegu koristiti blage šampone, nježne četke i kosu ne sušiti vrućim zrakom, jer se tako odgađa vrijeme ispadanja. Obratiti se obiteljskom liječniku koji će izdati potvrdu o potrebi vlasulje (HZZO temeljem te potvrde pokriva veći dio cijene). Možete koristiti kapu, šešir ili maramu, u početku čete sami sebi biti strani bez kose no s vremenom se možete naviknuti na privremeni izgled. Vlasulje se peru u mlakoj vodi posebnim šamponima i regeneratorima, koje možete nabaviti u istoj prodavaonici gdje i vlasulju. Nakon pranja ju dobro isperite u hladnoj vodi, osušite ručnikom i ostavite na zraku da se do kraja osuši. Nemojte ju sušiti na grijaćim tijelima ili frizirati mokru, niti četkati običnom četkom već samo sa  anti elektrostatskom četkom.

Proljev i zatvor

Tretmani i lijekovi u liječenju karcinoma mogu utjecati na to da češće imate stolicu i da postane mekanija - proljev. Ako proljev nije pod kontrolom, može utjecati na smanjivanje tjelesne težine, manjak tekućine, slab tek i osjećaj slabosti. Ako traje dulje od 24 sata ili se jave bolovi i grčevi u trbuhu, treba se javiti liječniku. U ozbiljnijim slučajevima daju se lijekovi protiv proljeva i/ili infuzije.

S druge strane lijekovi protiv bolova, promjena prehrambenih navika i smanjena tjelesna aktivnost utječu na to da imate rjeđe stolicu – zatvor. Zatvor se liječi laksativima, na tržištu ima mnogo bezreceptnih laksativa koji se rabe ako niste imali stolicu dulje od tri dana, a prije uporabe se javiti svome liječniku za savjet.

Kako si pomoći?

 Ako imate proljev izbjegavajte vruću ili hladnu hranu, slatko, masno, jake začine i mlijeko kao i svježe voće i povrće, no voćni sokovi su dopušteni. Treba piti što više čaja, jesti više manjih i laganijih obroka koji ne sadržavaju mnogo vlakana (npr. riža, bijeli kruh, svježi posni sir, jogurt, kuhani krumpir, pire, kuhano bijelo meso ili ribu) i banane za nadoknadu kalija. Za nadoknadu kalija je također preporučljiva povrtna juha. . Zbog sadržaja tanina, pektina i lignina, rogačevo brašno djeluje na suzbijanje i ublažavanje mučnine i proljeva. Tanini rogača djeluju adstringentno na sluznicu crijeva, vežu toksine i bakterije te inaktiviraju coli bakterije, što smanjuje otok i upalu sluznice. Ljuskice indijskog trputca su također prirodno sredstvo protiv proljeva.

Ako imate zatvor morate jesti hranu bogatu vlaknima npr. sirove žitarice, kokice, grah i ostale mahunarke, svježe voće i povrće. Treba se kretati i lagano vježbati te piti puno tekućine, konzumirati i toplu tekućinu. Pokušajte svaki dan jesti u isto vrijeme i imati stolicu u isto vrijeme.

 Osobno sam nakon terapije uvijek jela kaki ili japansku jabuku koja je poznata po tome što uravnotežuje probavu, u zimskim i jesenskim mjesecima je lako nabavljiva u prehrambenim trgovinama. Dobre bakterije, točnije probiotici i prebiotici mogu pomoći u oporavku crijevne flore

Alergijska reakcija

Citostatici mogu uzrokovati alergijsku reakciju, koja se pojavi najčešće unutar jednog sata od početka primanja terapije. Da bi se ovo izbjeglo kemoterapiji prethodi premedikacija i pacijent je za vrijeme primanja rizične terapije (paklitaksel, bloemicin, cisplatin) pod nadzorom medicinske sestre s specijalistom onkologije u blizini.

 Problemi s desnima i usnom šupljinom – stomatitis, mukozitis i suhoća usta

Mukozitis je upala mukoznih membrana u ustima. Očituje se simptomima kao što su crvenilo, pečenje i ulkusi po cijelim ustima. Stomatitis je upala tkiva u ustima( jezik, krov i dno usne šupljine). Ova definicija uključuje unutar sebe i upalu membrana ali se ne zadržava samo u njima već prodire dublje u tkivo. Prve promjene mogu se očekivat 2 – 4 tjedna nakon primljene prve doze kemoterapije. Može doći i do upale sluznice usne šupljine i ždrijela koji su bolni i ranjivi, mogu krvariti ili pak biti suhi i osjetljivi. Češća je kod bolesnica koje zbog mučnine ne jedu poslije kemoterapije. Oštećena sluznica može se inficirati bakterijama inače prisutnima u ustima ili gljivicama.

Kako si pomoći?

Važno je posebnu pažnju posvetiti higijeni usne šupljine. Usta možete ispirati otopinom sode bikarbone (jedna žličica na litru vode), ili čajem od kadulje. Najbolje je koristiti dječje proizvode za njegu zuba (zubna pasta i vodica za usta). Liječnik obiteljske med. može prepisati koncentrirani gel koji ublažava nadraženost sluznice. Izbjegavati vruću ili jače začinjenu hranu, kiselu hranu ili sokove te grubu i tvrdu hranu.  Kad su Vam usta ili jednjak jako osjetljivi jedite pirjanu hranu ili pijte kroz slamku miksanu hranu. Važno je pripaziti na temperaturu hrane i napitaka, da ne bude niti vruće niti hladno. Ako su usta suha, piti što više tekućine, često i pomalo ili uzeti tvrde bombone, bez šećera.

Učinak na kožu i nokte

 Mogući su crvenilo, svrbež, suhoća i povećana osjetljivosti na sunce. Nokti mogu postati tamniji, žućkasti ili pak lomljivi. Vena kroz koju se prima kemoterapija može duž svog toka postati tamna ili tvrda, što je posljedica djelovanja citostatika. Da bi se žile zaštitile od toksičnog djelovanja, nakon kemoterapije slijedi ispiranje žile fiziološkom otopinom. Ako citostatik iscuri iz vene, može doći do oštećenja okolnog tkiva pa zato treba odmah obavijestiti liječnika ili sestru ako se osjeti toplina ili bol u ruci dok se prima lijek.

Kako si pomoći?

 Kožu treba pojačano njegovati (mazati hidratantnim mlijekom ili losionom a može i bademovo ulje), izbjegavati sunce, koristiti kreme sa zaštitnim faktorom, duge rukave i sl. Nokte također treba njegovati, držati ih kratkima kako ne bi pucali a može pomoći i primjena krama sa vitaminom B. Za oštećenje žila citostaticima je preporučljiva primjena krema za jačanje žila kao što je Lioton gel.

Problemi sa živcima i mišićima živčanog sustava

Neki citostatici izazivaju slabost i bolnost mišića, a neki perifernu neuropatiju - trnci u prstima ruku i nogu, otežan hod, gubitak ravnoteže, teškoće u hvatanju predmeta, slabljenje sluha, bolove u trbuhu i zatvor. Takve tegobe mogu potrajati mjesecima, ali vremenom nestaju, a izazivaju ih prokarbazin, vinka alkaloidi, docataxel i drugi.

Kako si pomoći?

Kod trnaca u prstima može pomoći unos vitamina B, u obliku tableta. Ove tablete mogu izazvati debljanje pa se prije kupnje posavjetujte s liječnikom.

Slabost i malaksalost

Sve osobe ne osjećaju slabost na isti način, a i nije kod svakoga jednako izražena. Često se opisuje kao osjećaj iscrpljenosti i nedostatka energije. Može nastupiti iznenada i trajati različito dugo. Ova nuspojava postaje izraženija duljim primanjem terapije. Često se ne može eliminirati ni dugotrajnijim odmorom.

Kako si pomoći?

 Treba planirati vrijeme za odmor, čuvati energiju za najvažnije stvari, uzeti nekoliko kratkih odmora, prakticirati kratke šetnje ili lagane vježbe, jesti raznoliku i zdravu hranu u više manjih obroka, piti mnogo tekućine. Vitaminsko-mineralni dodaci prehrani također mogu biti od koristi.

Detoksikacija

Po završetku kemoterapijskog liječenja je moguće provesti detoksikaciju kako bi našem organizmu pomogli izbaciti toksine. Prije početka detoksikacije pitajte onkologa za savjet. Izvrstan proizvod za detoksikaciju je zelena ventilirana glina, prah koji se pije otopljen u vodi.  Za čišćenje jetre je idealan čaj korijena maslačka. Uz detoksikaciju, nemojte zaboraviti zdravu prehranu, po mogućnosti biološkog podrijetla, zbog vitamina. Unosite svaki dan barem dva do dva i pol litra tekućine.

IZVORI:

1. Klinička onkologija, E. Vrdoljak, M. Šamija, Z. Kusić, M. Petković, D. Gugić, Z. Krajina, Medicinska naklada, Zagreb

2. Edukativna knjižica – Oboljela žena, Udruga „Sve za nju“

3. Edukativna knjižica – Prehrana i vježbanje tijekom liječenja, Udruga „Sve za nju“