NASLJEDNI RAK DOJKE I JAJNIKA

Svaka osoba ima jedinstveni set kemijskih uputa koje određuju njezin izgled i funkciju tjelesnih organa i organskih sustava. Te upute su sadržane u genima, a smještenih  u jezgri svake stanice ljudskog tijela. Svaki gen se nalazi u dvije kopije. Jedna kopija je naslijeđena od oca, a druga od majke. Promjene u genima zovu se mutacije i mogu uzrokovati nastanak bolesti.

Tri su osnovne skupine gena koji su važni za nastanak tumora: onkogeni, tumor-supresorski geni i geni za popravak pogrešaka u DNK molekuli. Tumor-supresorski geni jesu geni čija mutacija dovodi do nastanka raka; u njih ubrajamo i BRCA1 i BRCA2 gene koji se povezuju s nasljednim rakom dojke i jajnika.

Prošlo je više od 20 godina od otkrića genâ BRCA (Breast cancer= rak dojke). Testiranje tih gena moguće je u Hrvatskoj već  više godina, a sada su izdane i SMJERNICE ZA GENETIČKO SAVJETOVANJE I TESTIRANJE NA NASLJEDNI RAK DOJKE I JAJNIKA. Testiranje je moguće  obaviti na trošak HZZO-a u KBC Sestre Milosrdnice. . Također mnoge privatne poliklinike nude savjetodavni razgovor i testiranje na mutacije BRCA1/2, što u tom slučaju plaćate sami. Zainteresirani se također mogu informirati na Institutu Ruđer Bošković gdje se u Laboratoriju za nasljedni rak  provodi testiranje.

Nositelja  genskih mutacija nema mnogo. Naslijeđene mutacije  gena odgovorne su za oko 5 -10 % raka dojke te za oko 10 - 15 % raka jajnika. Testiranjem BRCA gena se doznaje je li netko nositelj naslijeđenih mutacija BRCA gena i dobiva se procjena osobnog rizika za razvoj raka dojke i raka jajnika. Gensko testiranje bi trebalo provesti kod:

•  dobno neovisnog oboljenja tri člana obitelji                                     

• oboljelih dva člana obitelji ukoliko je jedan obolio prije 51 godine života

• oboljenja od raka dojke i raka jajnika unutar obitelji

• jednostranog oboljenja od raka dojke u dobi od 36 godina ili ranije

• obostranog oboljenja od raka dojke pri čemu je najmanje jedno oboljenje bilo prije 51 god. života

• oboljenja iste žene na raku dojke i raku jajnika

• oboljenja muškarca od raka dojke ukoliko je istovremeno i jedna žena oboljela od raka dojke

•oboljenja dviju žena od raka jajnika

• ne oboljelih ukoliko je najmanje dvoje članova obitelji u jednoj liniji preminulo od tumorskih oboljenja

Na nasljedni rak dojke također upućuju multicentrični i trostruko negativni rak dojke.

Testiranje se provodi na uzorku krvi, a traje svega nekoliko tjedana. Prvi korak u procesu ispitivanja BRCA gena jest genetičko savjetovanje. Nužno je prije testiranja utvrditi je li osoba dobar kandidat za testiranje i obvezno ju upoznati s potencijalnim rizicima, ograničenjima i prednostima testiranja i rezultata testa. Liječnik savjetnik uzima detaljnu obiteljsku i osobnu anamnezu i povijest bolesti, procjenjuje rizik od razvoja raka, raspravlja o riziku i koristi od genetskog testiranja i predlaže mogućnosti koje se mogu izabrati s obzirom na rezultat testa.

Nakon postupka genetičkog savjetovanja i procjene individualnog rizika pristupa se genetičkom testiranju. Ako u obitelji nije otprije poznata patogena mutacija, na genetičko testiranje se upućuje onog člana obitelji u kojeg postoji najveća vjerojatnost pozitivnog rezultata testa. Ako otprije imamo poznatu patogenu mutaciju u člana obitelji, rizični se rođaci testiraju na nositeljstvo te specifične mutacije. Testiranje zdravog pojedinca radi se samo onda kada za testiranje nije zainteresiran oboljeli bliski rođak.

Rezultat genetičkog testiranja kategorizira se u tri kategorije, iz kojih proizlaze tri kategorije rizika od oboljenja:

– negativan nalaz, odnosno nije nađena patogena mutacija – cijeloživotni rizik od oboljenja je manji od 12%, dakle rizik je jednak kao i u ostaloj populaciji

– nalaz nejasna kliničkog značenja (neinformativan nalaz), odnosno nađena je mutacija za sada nejasna kliničkog značenja – cijeloživotni rizik je 12 – 20%

– pozitivan nalaz, odnosno nađena je jasno pozitivna mutacija – cijeloživotni rizik od oboljenja veći je od 20%.

Ako se testiranjem ustanovi da postoji mutacija jednog ili oba gena BRCA1/2, dalje se postupa na sljedeća 3 načina:

1. Vrlo česte kontrole - Kontrole bi trebale uključivati UZV pregled svakih 6 mjeseci, MR dojki svakih 1 do 2 godine te mamografiju po provjeri liječnika. Bilo bi poželjno kontrole obavljati u specijaliziranim ustanovama kod iskusnih liječnika.

2. Operativni zahvat – Mogućnost odstranjenja dojki i jajnika postoji u slučaju već postojećeg oboljenja ali i kao preventivna mjera kod zdravih osoba s potvrđenom mutacijom. Operativnim zahvatom uklonjeno  tkivo dojki može se nadomjestiti implantatima ili vlastitim tkivom. Za te se opcije odlučuje sve veći broj žena koje žele napraviti najviše što se može da se spriječi nastanak raka.

3. Kemoprevencija - Rizik od razvoja raka može se smanjiti redukcijom težine, tjelovježbom, pa također i s dobi prve trudnoće te trajanjem dojenja. Kako mnogi čimbenici rizika ovise o izloženosti estrogenima, to je dovelo do farmakološkog

pristupa u pokušaju moduliranja rizika od obolijevanja, u tu svrhu se koristi tamoksifen te aromatazni inhibitori (egzemestan, letrozol).

Terapijske mogućnosti kod nasljednog raka dojke i jajnika

Do nedavno je vladalo mišljenje da žene s nasljednim rakom dojke ne trebaju drugačiju kemoterapiju od žena sa sporadičnim rakom dojke. Novija istraživanja pokazuju da određeni lijekovi djeluju bolje kod nasljednog raka dojke i jajnika.

 Različite publikacije i znanstveni radovi  pokazuju da je primjena Antraciklina kod nasljednog npr. trostruko negativnog raka dojke preporučljiva. Vrlo jaki efekt,  kod nositeljica BRCA1- mutacije, se je pokazao kod primjene derivata platine. Iako to još treba biti potvrđeno u većim studijama, ima dobrih pokazatelja da se time poboljšava preživljavanje. Vrlo obećavajuće, zbog specifičnog djelovanja i sa najmanjim nuspojavama, su takozvani PARP-Inhibitori. U najviše studija su pokazali jasno djelovanje kod nositeljica BRCA-mutacija. Za sada su dostupni kod nasljednog raka jajnika, no vrlo je vjerojatno da će dobiti odobrenja za nasljedni rak dojke.

Mutacije drugih gena

Od ukupnog broja žena oboljelih od raka dojke samo 5 do 10 % njih ima neku naslijeđenu genetsku grešku koja je značajna u nastanku raka dojke. Najveći udio u tom broju čine mutacije na BRCA 1/2 genima i to oko 25%. Ostalih 75% čine mutacije u velikom broju drugih gena kao što su TP53, CHEK2, NBS1, RAD51, RAD51C i XRCC1. Kod osoba koje imaju veliki rizik za nasljedni rak dojke, a mutacije u BRCA 1/2 nisu nađene, je moguće obaviti daljnje analize.

MAMMAPRINT I ONCOTYPE DX TEST

Cilj samopregleda, ultrazvuka i mamografije je što ranije otkrivanje raka dojke. Vjerojatnost preživljavanja te opake bolesti je mnogo veća kada se rano otkrije. Prognozu i rizik od povratka (recidiv i metastaze), za svaku pacijenticu, najbolje može odrediti onkolog koji ju vodi pa je upoznat sa svim okolnostima. Jedan dio prognoze  izvodi se iz TNM klasifikacije, jedan dio iz PHD nalaza i jedan dio iz dobi i općeg stanja pacijentice. Važno je napomenuti da se tako određene prognoze i rizici temelje isključivo na statistici.

Kada je rak otkriven u ranom, operabilnom stadiju se na temelju prognoze donosi odluka o potrebi  liječenja kemoterapijom i/ili hormonskom terapijom nakon operacije. Istraživači su zaključili da se promatranjem obrasca različitih gena istovremeno može predvidjeti postoji li mogućnost da se rano dijagnosticirani karcinom dojke vrati. Dva takva testa koja promatraju različite setove gena su MammaPrint  i Oncotype DX. Zbog testiranja samih tumora su oba testa individualna i pokazuju vjerojatnost za svaku pacijenticu zasebno.

MammaPrint - Ovaj test može se koristiti kako bi se utvrdilo u kojoj je mjeri vjerojatno da će se rak, koji je otkriven u ranom stadiju, pojaviti u nekim drugim dijelovima tijela tj. dali će metastazirati  nakon inicijalnog tretmana.  Testom se promatra aktivnost 70 gena kako bi se odredilo je li rak visokorizičan ili niskorizičan. Visokorizični rak znači da je vjerojatnost metastaziranja veća od 29%, a niskorizični rak znači da je ta vjerojatnost niža od 10%. Devet europskih zemalja je između 2007. do 2011. godine bilo uključeno u studiju s ciljem pružanja dokaza za korisnost uvođenja  mammaprint testa u standardna ispitivanja za procjenu individualnog rizika. U studiju su bile uključene pacijentice sa operabilnom veličinom tumora i do tri zahvaćena limfna čvora. Ostale karakteristike tumora se za odabir sudionika studije nisu uzimale u obzir. Na temelju karakteristika tumora (ER/PR status, HER2 status te histološki gradus) kao i starosti pacijentice, istraživači su odredili klinički rizik povratka bolesti (recidiv i metastaziranje), te je pomoću Mammaprint testiranja aktivnosti gena određen  genomski rizik  za svaku sudionicu studije. Tako su dobivene tri grupe pacijentica, u prvoj grupi  bile su pacijentice sa niskim kliničkim i genomskim rizikom  koje nakon operacije nisu primale nikakvu terapiju, druga grupa su pacijentice sa visokim kliničkim i genomskim rizikom koje su primale kemoterapiju i treća grupa su pacijentice sa neusklađenim kliničkim i genomskim rizikom koje su slučajno odabrane za primanje ili ne primanje terapije. Cilj je bio među pacijenticama sa visokim kliničkim, a niskim genomskim rizikom,vidjeti koliki će biti postotak povratka bolesti. U 5 godina, stopa preživljavanja bez daljih metastaza u ovoj skupini bila je 94,7%  među onim pacijenticama koje nisu primale kemoterapiju. Apsolutna razlika postotka preživljavanja, između pacijentica  koje su primale kemoterapiju i onih koje ju nisu primale, bila je 1,5%, što uvelike ukazuje na korisnost ovog testa. Cijeli znanstveni članak vezan za studiju možete pogledati na slijedećem linku.  Dodatne informacije o ovom testu možete naći na www.mammaprint.si  a kontakt za zainteresirane je www.labena.hr

Oncotype DX - Test koji može biti koristan prilikom odlučivanja je li kemoterapija, nakon operacije, korisna u žena s rakom dojke koji je otkriven. U obzir dolaze pacijentice u početnom stadiju bolesti, dakle stupanj 1 ili 2, ER/PR+ te bez zahvaćenosti limfnih čvorova. Testom se promatra set od 21 gena u stanicama tumorskog uzorka kako bi se odredila mogućnost povratka raka.

Rezultat testa izražava se brojem na skali od 0 do 100.

• Kod žena s rezultatom 17 i manje postoji mali rizik od ponovne pojave raka nakon tretmana.

• Kod žena s rezultatom 18 do 30 postoji srednji rizik od ponovne pojave raka nakon tretmana.

• Kod žena s rezultatom 31 i više postoji jako velik rizik ponovne pojave raka nakon tretmana.

Za Oncotype DX provedena je slična studija kao i za Mammaprint, te cijeli znanstveni članak možete pogledati na slijedećem linku.

Ovi testovi mogu liječnicima, a i samim pacijenticama biti od pomoći prilikom odlučivanja je li zaista potrebno izlaganje kemoterapiji. Odluka o provođenju  mora biti donesena prije operacije ili biopsije jer uzorak tumora mora ostati sačuvan. Navedeni testovi,  spominju se kao korisni u Smjernicama za dijagnostiku, liječenje i praćenje primarnog raka dojke, koje izdaje ESMO (European society for medical oncology - Europsko društvo kliničkih onkologa). Ovi testovi se regulativno ne provode niti u jednoj Klinici u RH, no uvijek postoji mogućnost da ih obavite na vlastiti trošak. Ne postoji konkretna medicinska situacija u kojoj bi se morala dati prednost jednom od ova dva testa. Mammaprint rizik dijeli na visoki i niski, stoga nakon testa nema dvojbi dok Oncotype sa podjelom rezultata na niski, srednji i visoki rizik, ženama u srednje rizičnoj skupini ostavlja mjesta za dileme. Krajnja odluka između ovih testova je na pacijentici.