Neki
tumori dojke, endometrija i prostate su hormonski ovisni. Dakle, određeni
hormoni potiču rast i razvoj tih tumora. Do te spoznaje su liječnici došli već
1896. godine kada su primijetili da odstranjivanje jajnika kod žena s rakom
dojke usporava rast i širenje raka. Hormonska terapija je vrlo
učinkovita u liječenju te
ima malu toksičnost.
Da bi mogla opisati
vrste i mehanizme djelovanja hormonske terapije raka dojke moram prvo reći
nešto o endokrinom sustavu i ženskim spolnim hormonima.
ENDOKRINI SUSTAV
Endokrini sustav usklađuje djelatnost različitih organa putem hormona,
koje u krvnu struju otpuštaju specifične vrste stanica u žlijezdama s
unutarnjim lučenjem (endokrine žlijezde). Hormoni iz krvne struje utječu na
funkcije ciljnih tkiva. Hormoni mogu biti peptidi različitih veličina, steroidi
(derivati kolesterola) ili derivati aminokiselina. Endokrine žlijezde su
žlijezde s unutarnjim lučenjem, to su; hipotalamus, hipofiza, epifiza, štitna
žlijezda, doštitne žlijezde, gušterača, nadbubrežna žlijezda, spolne žlijezde (jajnici
i sjemenici).
Hipotalamus prima podražaje iz svih dijelova tijela te luči hormone koji
potiču ili koče rad hipofize. Lučenjem hormona iz hipofize stimuliraju se druge
endokrine žlijezde u tijelu na rad i time opet na lučenje hormona. Razina ovih
hormona u krvi je opet podražaj za hipotalamus. Na taj način je reguliran čitav
niz djelatnosti u našem organizmu.
ŽENSKI SPOLNI HORMONI
Ženski spolni hormoni
su estrogen i progestron. Ove hormone luče jajnici. Lučenje
hormona iz jajnika regulirano je hormonima iz hipofize -FSH (folikul
stimulirajući hormon) i LH (luteinizirajući hormon) te ih zajedno zovemo gonadotropinima. Na vrhu hijerarhije izlučivanja hormona stoji
jedan hormon iz hipotalamusa - Gn-RH, koji utječe na lučenje FSH i LH.
FIZIOLOŠKI UČINCI ESTROGENA I PROGESTRONA
Estrogen je bitan za razvoj većeg djela reproduktivnog aparata žene, kao
i za njegovo održavanje tijekom života. Djelovanjem estrogena u endometriju (sluznica
maternice) stimulira ponovni rast i razvoj sluznice, a u miometriju (mišićni
sloj maternice) povećava mišićnu masu, u grliću maternice povećava lučenje
količine vodenastog iscjetka, u dojkama potiče rast izvodnih kanala mliječnih
žlijezda i u kostima ubrzava sazrijevanje koštanog tkiva.
U fazi menstrualnog ciklusa, prije
ovulacije, dominantni gonadotropin je FSH, a dominantni spolni hormoni jesu
estrogeni. Ova se faza još naziva i folikularna ili estrogenska faza
menstrualnog ciklusa. Koncentracije estrogena dosegnu svoj vrhunac oko 48 sati
(oko 2 dana) prije ovulacije. Zanimljivo je kako povećanje estrogen tijekom
cijele preovulatorne faze uzrokuje putem povratne sprege smanjivanje
koncentracije FSH, dok istovremeno koncentracija LH stalno raste.
Folikularna faza obično traje 14 dana, ali bilo kakva varijabilnost u
trajanju menstrualnog ciklusa uzrokovana je promjenjivim trajanjem upravo
folikularne faze, ona počinje prvog dana krvarenja, dakle dok se ljušti
endometrij, u jajniku već počinje dozrijevati novo jajašce.
Progestron u endometriu djeluje na već "pripremljenu"
sluznicu na koju je djelovao estrogen tako da ona ima jače izraženu sekretornu
funkciju, u miometriju smanjuje čestoću pojavljivanja kontrakcija mišića, u grliću
maternice sekret koji je bio vodenast i
obilan postaje gust i oskudan, dok u dojkama potiče rast žljezdanog tkiva.
Ovulacija se događa 15. dana ciklusa kao odgovor na nagli porast LH 24
sata prije same ovulacije. Ovulacija se odnosi na proces izbacivanja jajne
stanice, još u procesu dozrijevanja. Jajna stanica dospijeva u jajovod gdje će
biti oplođena. Mala cistična tvorba iz koje je izašlo jajašce prolazi promjene
te se transformira u hormonski aktivnu strukturu tzv. žuto tijelo.
Nakon što je nastalo pod njegovim utjecajem, LH nastavlja podržavati
postojanje žutog tijela. Glavni hormon kojeg izlučuje žuto tijelo jest
progesteron. Iz istih razloga postovulatorna faza naziva se još i lutealna ili progesteronska
faza. Tijekom postovulatorne faze koncentracija LH počinje padati dok
istovremeno bilježimo stalni rast FSH. Ako ne dođe do oplodnje jajašca, žuto
tijelo ubrzo počinje propadati. Progesteron je povezan s povećanjem bazalne
temperature za 0.2 - 0.5°C, što nastupa
odmah nakon ovulacije i traje većim dijelom luteinske faze.
HORMONSKA TERAPIJA RAKA DOJKE
Oko 60%
karcinoma dojke hormonski je ovisno. Hormonska ovisnost karcinoma dojke
povoljan je prognostički čimbenik ne samo zbog mogućnosti primanja hormonske
terapije nego i stoga što takvi karcinomi imaju kasniju pojavu lokalnog
recidiva ili metastaza u usporedbi s onim koji nisu hormonski ovisni i metastaze
se pojavljuju na mjestima gdje ih je lakše liječiti.
Postoje dvije
vrste hormonske terapije:
- aditivna
terapija i
- ablativna
terapija.
Aditivna
terapija
Kompetitivna terapija (selektivni
modulatori estrogenskih receptora)
Najpoznatiji
predstavnik kompetitivne terapije je tamoxifen. Tamoxifen blokira učinak
estrogena jer se veže za receptore
(prihvatna mjesta) za estrogen na stanicama raka dojke. Zbog toga je
onemogućeno vezanje estrogena na tumorske stanice te “prijenos signala” za
njihov rast. Uostalom inhibira čimbenike koji potiču rast i potiče oslobađanje
čimbenika koji inhibiraju rast tumorskih stanica. Učinak vezanja tamoxifena na
estrogenske receptore je različit ovisno o tkivu, dok u tkivu dojke ima
antiestrogenski učinak će u kostima i endometriju imati estrogenski učinak. Osim
pozitivnog učinka na rak dojke ima i utjecaj na smanjenje razine kolesterola i
očuvanje gustoće kostiju. Negativni učinci su napadaji vrućice, povećanje
rizika oboljenja od karcinoma endometrija i vjerojatnosti tromboemboličkih
incidenata (ugrušak krvi koji venskim putem dospijeva u organe), poremećaji
vida i izazivanje edema. Koriste se kod žena prije ili poslije menopauze koje
imaju rak dojke s pozitivnim hormonskim receptorima.
Aromatazni
inhibitori i inaktivatori
Ovi lijekovi
smanjuju razinu estrogena koji se u tijelu stvara nakon menopauze. Glavni izvor
estrogena nakon menopauze je pretvorba androstendiona (muški spolni hormon koji
luči nadbubrežna žlijezda) u estrogen. Aromataza je glavni enzim u toj
pretvorbi, a najviše ga ima u masnom tkivu i jetri. Ovi lijekovi se vežu na
vezna mjesta na aromatazi, što rezultira nemogućnošću sinteze estrogena.
Postoje dvije podskupine ovih lijekova nesteroidni inhibitori aromataze i
steroidni inaktivatori aromataze.
1) Nesteroidni inhibitori aromataze –
stvaraju reverzibilnu (povratnu) reakciju spajanja inhibitora s aromatazom
nekovalentnom vezom. Najvažniji predstavnici su anastrozol i letrozol, oba
lijeka se obično dobro podnose i nemaju androgeni učinak (pojačana dlakavost,
akne). Važnije nuspojave su mučnina, malaksalost, napadaji vrućice, bolovi u
kostima i mišićima, periferni edemi, porast tjelesne mase i osteoporoza
(smanjena gustoća kosti).
2) Steroidni inaktivatori aromataze –
stvaraju ireverzibilnu (nepovratnu) inaktivaciju aromataze tako da se na
aktivno mjesto vežu kovalentnom vezom. Najvažniji predstavnik je eksemestan
koji može imati androgeni učinak i također se dobro podnosi. Od nuspojava bih
istaknula napadaje vrućine, mučninu, malaksalost, pojačano znojenje, periferni
edem, porast tjelesne mase i glavobolju. Pozitivni učinci su snižavanje razine
kolesterola, a učinak na koštanu gustoću nije definiran.
Koriste se
samo u žena koje su u menopauzi i imaju uznapredovali ili metastatski rak dojke
s pozitivnim hormonskim receptorima.
Regulatori uništavanja receptora
estrogena
Predstavnik
ove skupine lijekova je fulvestrant. Djelovanje, ovaj lijek, postiže
uništavanjem receptora estrogena. Bez tih receptora estrogen se ne može vezati
na stanice i poticati ih na rast. Lijek je koristan u slučaju da tumor više ne
reagira na tamoxifen. Daje se intravenozno, jednom mjesečno. Glavne nuspojave
su valovi vrućine i blaga mučnina. Dobivaju ga žene koje su prošle menopauzu,
te im tumori više ne reagiraju na tamoksifen.
Gestagen
Predstavnik
ove terapije je gestagen. Najvažniji predstavnici
gestagena su megastrol i medroksiprogestron. Mehanizmi djelovanja su;
-
smanjuje oslobađanje
LH i FSH, što rezultira smanjenjem sinteze estrogena,
-
potiče pretvorbu
estradiola (spolni hormon) u manje aktivan estriol i
-
posredno
smanjuje količinu estrogena smanjujući stvaranje prethodnika androgena u
nadbubrežnoj žlijezdi.
Upotrebljava
se kod liječenja hormonski ovisnog raka dojke kad druge vrste hormonske
terapije nisu učinkovite. Neželjene posljedice su porast tjelesne mase, edemi,
povećanje mogućnosti za tromboemboličke incidente i supresija produkcije
steroida u nadbubrežnoj žlijezdi.
Ablativna
terapija
Ablativna
terapija ili uklanjanje / potiskivanje funkcije jajnika vrlo je učinkovit način
snižavanja razine estrogena u žena prije menopauze. Može se provesti u
liječenju žena koje imaju rak dojke pozitivan na hormonske receptore.
Tri su
glavna načina da se to postigne:
1. Uklanjanje jajnika kirurškim putem.
2. Zračenje jajnika - time se
zaustavlja njihova sposobnost proizvodnje estrogena jednako učinkovito kao i
kirurškim odstranjivanjem.
3. LHRH – agonisti - lijekova koji
preko središnjeg živčanog sustava prenose signal za prestankom proizvodnje
estrogena u jajnicima. Ovi lijekovi su sintetički spojevi čija biokemijska
struktura nalikuje hormonima koje proizvodi hipotalamus. Rezultat je gotovo
potpuni prestanak izlučivanja LH i FSH,
zbog smanjenja broja receptora za LHRH na hipofizi, pa u konačnici i prestanka
proizvodnje estrogena i progestrona u jajnicima. Najvažniji predstavnici su
goserelin i leuprolid (lupron) koji se primaju kao mjesečna ili tromjesečna potkožna
injekcija.
Potiskivanje
funkcije jajnika može uzrokovati jednake nuspojave kao i menopauza. Neke su od
tih nuspojava valunzi, suhoća rodnice i slabije kosti, a mogu se pojaviti i
smanjena želja za intimnošću, glavobolje i malaksalost.