Svako liječenje, a pogotovo
onkološko se pokušava provesti na način da bude što učinkovitije, što
selektivnije i što je manje moguće toksično. Dobro poznavanje biologije i
funkcioniranja tumorskih stanica omogućava ciljano djelovanje terapije na
određena mjesta u procesu rasta, razvoja i širenja tumora.
Ponekad
imunološki sustav prepoznaje stanicu raka (i njezine antigene), ali imuni
odgovor nije dovoljno jak da uništi rak. Stanice
raka mogu također ispuštati supstance koje imunološki sustav drže pod kontrolom.
Kako bi se to prevladalo, znanstvenici su osmislili načine kako pomoći
imunološkom sustavu da prepozna stanice raka i kako ojačati imuni odgovor koji
bi uništio rak.
IMUNOLOŠKI SUSTAV
Imunološki sustav čine organi i stanice koji štite
organizam od napada stranih mikroorganizama (virusa, bakterija, gljivica i
parazita), njihovih kemijskih supstanci (toksina), kao i vlastitih izmijenjenih
(npr. tumorske) i istrošenih stanica. Organi imunološkog sustava su koštana
srž, timus i limfni čvorovi.
Razlikujemo dvije vrste imunosti:
1) nespecifična,
prirođena imunost
2) specifična,
stečena imunost, koja može biti stečena aktivno ili pasivno, te stečena
umjetnim ili prirodnim putem:
a) prirodno stečena:
I)
pasivno - npr. antitijela majke koje
novorođenče dobije majčinim mlijekom
II)
aktivno - npr. antitijela koja
imunološki sustav proizvede i koja ostaju u tijelu nakon infekcije
b) umjetno
stečena:
I)
pasivno - npr. unos gotovih proizvedenih
antitijela, kako bi se spriječila infekcija ili trovanje (profilaksa - zmijski
ujed, tetanus, bjesnoća)
II)
aktivno - npr. imunizacija (cijepljenje)
Prirođena imunost čini prvu liniju obrane organizma,
postoji prije kontakta sa uzročnicima bolesti dok se stečena imunost razvija tek u kontaktu sa
uzročnicima bolesti, pa su potrebni
dani, tjedni ili mjeseci da bi se razvila. Ove dvije vrste imunosti se
međusobno nadopunjavaju. Nespecifična imunost određuje vrstu nespecifičnog
imunološkog odgovora, dok specifična imunost dalje usmjerava i pojačava
nespecifičnu. Dakle nespecifična imunost je obrana organizma općenito, dok
specifična brani organizma od određenog napadača.
Imunološki sustav je podijeljen na:
·
nespecifični, prirođeni
·
specifični, stečeni.
Na osnovu prirode imunološkog odgovora može se
podijeliti i na:
·
humoralna imunost, čine je antitijela
koja izlučju B limfociti i cirkulirajući efektorski proteini.
·
stanična imunost čine je T limfociti,
fagociti i NK stanice
Zaštitu organizma čine:
Anatomske i fiziološke barijere opće (nespecifične)
imunosti
Mali broj mikroorganizama može proći kroz kožu, jer
se sastoji od stanica koje proizvode tvar koja spriječava naseljavanje
mikroorganizama na koži.
Sluznica očiju, dišnog sustava, probavnog sustava,
kao i urogenitalnog sustava može se u velikoj mjeri obraniti od
mikroorganizama.
Efektorske stanice imunološkog sustava
Sve stanice koje su odgovorne za imunitet se
nazivaju leukociti, to su bijele krvne stanice. Svi leukociti su porijeklom od
koštane srži i jetre fetusa, te se odavde šire u različite dijelove organizma,
gdje se razvijaju i postaju specifične stanice. Svi leukociti u jednom
organizmu surađuju jedni sa drugima u cilju obrane organizma. Od leukocita u
nespecifičnom imunološkom sustav sudjeluju:
-
Stanice ubojice (engl. killer cells) -
bitne su za virusne infekcije ali i za maligne procese
-
Mononuklearne stanice, su monociti i
makrofagi. Monociti su mononuklearne fagocitne stanice, koje su u stanju
razoriti određene mikroorganizme u tijelu. Makrofagi posjeduju receptore za
antitijela koja se vežu za površinu stranih čestica i procesom koji se naziva
opsonizacija, mjenjaju površinu patogena i čine ga podložnijim za proces
fagocitoze.
-
Granulociti imaju nepravilni oblik, a
još se nazivaju i polimorfnim nuklearnim leukocitima. granulocite dijelimo na: neutrofilne granulocite
(neutrofile), eozinofilne granulocite
(eozinofile) i bazofilne granulocite (bazofile).
Limfociti
predstavljaju veliku grupu stanica u specifičnom imunološkom sustavu. Limfociti
se dalje dijele na: T stanice, tj. T limfocite (porijeklom iz timusa) B
stanice, tj. B limfocite (porijeklom iz koštane srži)
Cirkulirajući efektorski proteini
Cirkulirajući efektorski proteini su humoralni
faktori imuniteta prisutni u krvi i izvanstaničnoj tekućini koji napadaju
uljeze. Oni pripadaju i specifičnoj i nespecifičnoj imunosti.
Citokini
Su različite kemijske tvari koje proizvode različite
stanice organizma, a osnovna uloga im je u međustaničnom komuniciranju. Ovdje
ubrajamo interferone i interleukine, dio su nespecifične imunosti.
Upalna reakcija
Upale je nespecifična obrambena reakcija na
oštećenje tkiva fizičkim, kemijskim, biološkim agensima, sa zadatkom da se
ukloni uzročnika upale i regenerira (ili reparira) oštećeno tkivo.
VRSTE IMUNOTERAPIJE U ONKOLOGIJI
Imunoterapija
funkcionira na dva načina:
- Aktivna imunoterapija stimulira
osobni tjelesni imunitet u borbi protiv bolesti
- Pasivna imunoterapija koristi
komponente imunološkog sustava (kao što su antitijela) proizvedene u
laboratoriju.
Postoje i
druge vrste tretmana, koje nazivamo ciljana
terapija ili biološka terapija, a usmjerene su na jednu vrstu stanica,
nastojeći ne oštetiti druge stanice.
Aktivna imunoterapija
Specifična –
cijepljenje
Ovdje se koriste tumorske stanice,
kako bi ih imunološki sistem lakše prepoznao kao strane. Maligne stanice uzete
od samog pacijenta ili iz tumora drugih pacijenata podvrgavaju se različitim
postupcima kako bi se smanjio njihov zloćudni potencijal. Obično se kod
infektivnih bolesti poput gripe cjepiva provode kao prevencija bolesti, no u
slučaju malignih bolesti se cjepiva apliciraju nakon što je rak
dijagnosticiran. Cjepiva protiv određenih vrsta virusa koji izazivaju rak kao
HPV se također daju preventivno.
Nespecifična
– BCG
U ovu skupinu ubrajamo supstance
koje izravno potiču ili posredno pojačavaju imunološki odgovor. To se postiže
nespecifičnim modifikatorima imunološkog odgovora.
Neki bakterije (BCG i derivati,
suspenzije ubijenih Corynebacterium
parvum) pokazuju tumoricidne osobine. Daju se uz ili bez tumorskih
antigena, obično uz intenzivnu kemo– ili radioterapiju. Koriste se za rak
mokraćnog mjehura
Pasivna imunoterapija
Pasivna
imunoterapija koristi komponente imunološkog sustava proizvedene u
laboratoriju. Citokini su molekule glikoproteina stanica imunološkog sustava. One
reguliraju imunološki odgovor tijela na „napad“. Zajednički naziv interleukini
podrazumijeva limfokine i monokine. Od interleukina klinički značaj imaju:
interferon, interleukin 1 i 2, TNF, i hemotopoetski faktor rasta CSF. Također
se koriste citotoksične stanice, ovoj grupi pripadaju NK (stanice ubojice) stanice te TIL i LAK stanice. Oni se
koriste za liječenje nekih tipova malignih bolesti krvi.
Ciljana terapija
Ciljana terapija je relativno novi, ali
izrazito učinkovit način liječenja raka. Ciljana terapija naziva se još i biološkom
terapijom. Za razliku od citotoksične terapije, ciljana terapije inhibira identificirane
tumor-specifične strukture i funkcionalne procese te tako uništava samo
tumorske stanice. Stoga primjena bioloških lijekova nije povezana s nuspojavama
karakterističnima za primjenu kemoterapije (gubitak kose, mučnina i povraćanje,
smanjenje broja bijelih krvnih stanica).
Potencijalne mete za ove lijekove mogu biti unutar stanice i izvan stanice;
1. Mete izvan stanica
-
Inhibitori
metaloproteinaze – sprječavaju razaranje bazalne membrane – ključan proces u metastaziranju
tumora
-
Inhibitori
angiogeneze – sprječavaju nastanak krvnih žila unutar tumora te tako
sprječavaju njegovo širenje i opskrbljivanje hranom
2. Mete unutar stanice i na njezinoj površini
-
Inhibitori
prijenosa signala - inhibiraju specifične enzime i receptore faktora rasta koji
su uključeni u procese proliferacije tumorskih stanica. Ciljanim djelovanjem
ovih lijekova zaustavljaju se stanični događaji rasta i umnožavanja tumorskih
stanica i potiče se odumiranje tih stanica.
IMUNOTERAPIJA RAKA DOJKE
Trastuzumab (naziv lijeka Herceptin) je monoklonsko antitjelo koje se primjenjuje
kod pacijentica čiji tumori pokazuju visoku ekspresiju HER-2 bjelančevine
(HER-2 3+). Inače je povećana ekspresija ove bjelančevine povezana sa lošijim
prognozama zbog veće agresivnosti tumora. HER 2 bjelančevina transmembranski je
receptor za epidermalni čimbenik rasta, pojavljuje se u 15 – 20% pacijentica.
Herceptin povečava imunološki odgovor na tumor, blokira stanične faktore rasta
i veže protutumorske lijekove, te kada prepozna tumorske stanice na njih odlaže
prethodno vezane supstance. Prima se u infuziji ili kao injekcija kroz godinu
dana, a često uz ostale oblike liječenja.
Lapatinib (naziv
lijeka Tyverb) koristi se u
liječenju raka dojke s prekomjernom
ekspresijom HER2, koji se proširio izvan mjesta početnog tumora (uznapredovali
ili metastatski tumor dojke). Lapatinib je mala molekula inhibitor
dual-receptor-tirozinkinaze. Tirozin
kinaza je enzim koji sudjeluje u
mnogim staničnim funkcijama. Tyverb je razvijen kao oralna terapija. Može usporiti ili zaustaviti
rast stanica raka ili ih može ubiti. Tyverb se koristi za liječenje u
kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima.
Pertuzumab (naziv
lijeka Perjeta) Pertuzumab je humanizirano IgG1 monoklonsko
protutijelo proizvedeno u kulturi stanica sisavaca (stanice jajnika kineskog hrčka)
tehnologijom rekombinantne DNK. Prima se u obliku infuzije kod liječenja
HER 2 pozitivnog raka dojke.Perjeta je
indicirana za primjenu u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom u odraslih
bolesnika s metastatskim ili lokalno recidivirajućim neoperabilnim rakom dojke koji prethodno nisu primali
anti-HER2 terapiju ni kemoterapiju za liječenje metastatske bolesti. Tokođer je
indicirana za za neoadjuvantno liječenje odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim,
lokalno uznapredovalim, upalnim ili rakom dojke u ranom stadiju s velikim
rizikom od recidiva.
Everolimus (naziv
lijeka Afinitor) smanjuje opskrbu
tumora krvlju te usporava rast i širenje stanica karcinoma. Koristi se za liječenje uznapredovalog
raka dojke s pozitivnim hormonskim receptorom, u žena u postmenopauzi, u kojih drugo
liječenje (tzv. “nesteroidnim inhibitorima aromataze”) više ne drži bolest pod
nadzorom. Daje se zajedno s lijekom eksemestanom, steroidnim inhibitorom
aromataze.